致恶心呕吐及其治疗药物的研究进展

中国药房2010年第21卷第38期ChinaPharmacy2010Vol.21No.38＊药师。研究方向：医院药学。电话：[phone]。E-mail：[e-mail]化疗所致恶心呕吐及其治疗药物的研究进展施亮＊，王增，朴永锋，王磊（浙江省肿瘤医院药剂科，杭州市310022）中图分类号R975+.4；R969.3文献标识码A文章编号1001-0408（2010）38-3633-04化疗药物引起的恶心、呕吐（Chemotherapy-InducedNau-seaandVomiting，CINV）是化疗期间最常见的不良反应之一，发生率为70％～80％。其中10％～44％的CINV患者为预期性恶心、呕吐[1]。CINV可导致患者体质下降、电解质紊乱、食欲下降[1]，严重者还会影响癌症患者的化疗进展，从而导致化疗失败。因此，有效地预防和减少CINV的发生具有重要的临床意义。本文就引起CINV的因素、机制、分类以及相关止吐药物的进展作如下综述。1CINV的临床评价目前临床对CINV的评价是按照世界卫生组织（WHO）的分级标准进行，将恶心呕吐分为：0度，无恶心呕吐；Ⅰ度，恶心，无呕吐；Ⅱ度，恶心呕吐每天1～2次，不需治疗；Ⅲ度，恶心呕吐每天3～5次以上，影响进食与正常生活，需治疗；Ⅳ度，严重恶心呕吐每天5次以上，需卧床、输液治疗。止吐疗效评价：以无恶心呕吐，或轻度恶心，呕吐每天1～2次为有效。2CINV的易感因素及致吐药物的分类研究发现，女性患者，年龄小于50岁，有饮酒史和化疗史的患者在化疗期间往往比较容易发生CINV，少数患晕动症或怀孕的患者也会发生CINV[2]。根据化疗药物的致吐作用程度，分最强的致吐药物、中高度致吐药物、中度致吐药物、低致吐药物。抗肿瘤药物致吐情况见表1。表1抗肿瘤药物致吐情况[3]药物顺铂（≥50mg·m－2）[1]、达卡巴嗪、氮芥、环磷酰胺（≥1500mg·m－2）、卡莫司汀、美法仑奥沙利铂、卡铂、蒽环类抗生素、卡莫司汀（高剂量）、环磷酰胺、异磷酰胺、伊立替康、甲氨蝶呤、阿糖胞苷（＞1g·m－2）、托泊替康依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、米托蒽醌、紫杉烷类、长春碱、长春瑞滨Bortezomib、激素类、长春花碱类、博莱霉素致吐强弱最强的致吐药物中高度致吐药物中度致吐药物低致吐药物致吐发生率90％以上70％以上10％～70％低于10％3CINV的机制CINV的机制非常复杂，到目前为止尚无定论。多数学者认为CINV主要通过3个途径引发[3]：（1）化疗药物损伤消化道黏膜，导致肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HydroxytryptamineAgonists，5-HT）等物质，刺激肠壁传入迷走神经上的5-HT3受体，兴奋延髓的呕吐中枢而导致呕吐。（2）化疗药物可作用于大脑第四脑室的催吐化学感受区（Chemoreceptortriggerzone，CTZ）而引起呕吐。（3）感觉、精神因素直接刺激大脑皮质通路导致呕吐。4CINV的分类CINV可分为急性、迟发性、预期性、突发性、难治性5种类型。急性呕吐是指化疗后24h内出现的呕吐；迟发性呕吐发生于给药24h后，多在24～72h出现，也可晚至化疗后4～5d才出现的呕吐；预期性呕吐是指既往化疗时有过呕吐的患者，在受到与化疗相关事物的刺激时产生的条件反射性呕吐，发生于化疗前或化疗中；突发性呕吐是指在使用止吐剂的5d内突然发生的呕吐；难治性呕吐是指在前期化疗中使用止吐剂治疗失败，并在后期化疗中发生的呕吐。5CINV的治疗指南由2008年版美国国家综合癌症网络（NCCN）治疗指南可见：中、高度呕吐采用5-HT3受体拮抗药、地塞米松和阿瑞吡坦的三联用药方案；对于低发或者极低发呕吐通常是在化疗前给予地塞米松；对于预期性、突发性呕吐应当加强患者的心理治疗，使患者建立信心去接受化疗，有必要时可根据患者实际情况给于抗焦虑药治疗；对于难治性呕吐目前治疗的手段不多，主要则是应用大麻素类、加巴喷丁[4]，具体见表2。表2NCCN治疗指南表致吐类型高度呕吐中度呕吐低发呕吐极低发呕吐预期性呕吐突发性呕吐难治性呕吐治疗方案D1：5-HT3受体拮抗药+地塞米松+阿瑞吡坦（劳拉西泮）D2、3：阿瑞吡坦+地塞米松（劳拉西泮）D4：地塞米松（劳拉西泮）D1：5-HT3受体拮抗药+地塞米松+阿瑞吡坦（劳拉西泮）D2、3：阿瑞吡坦（地塞米松，劳拉西泮，5-HT3受体拮抗药）在化疗前使用地塞米松（丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、劳拉西泮）无睡前或者早上化疗前口服劳拉西泮0.5～1mg，或睡前或者早上化疗前口服阿普唑仑0.25～0.5mg催眠患者或使患者放松使用多巴胺受体拮抗药、劳拉西泮、地塞米松、大麻素类在治疗突发性呕吐的基础上使用大麻素类、加巴喷丁6止吐药物目前临床应用的止吐药物有多巴胺受体拮抗药、皮质类固醇类、5-HT受体拮抗药、神经激肽（NK）1受体拮抗药、多靶点的止吐药物奥氮平及大麻素等其它类和中药。6.1多巴胺受体拮抗药多巴胺D2受体拮抗药的代表药物为甲氧氯普胺，对迟发性呕吐有一定疗效，可能与其镇静和中枢效应有关。本品作用于延髓催吐化学感应区（CTZ）中的多巴胺受体，提高CTZ的感受阈值而发挥中枢性止吐作用；此外本品可提高胃肠道括约肌的张力，加强胃和食管蠕动，促进胃排空，从而减少胆汁和胃泌素分泌，起到协同止吐的作用[5]。另外，本品对5-HT3受体亦有轻度抑制作用，与糖皮质激素联用，可增加疗效并减轻不良反应。但长期反复或大剂量使用，因阻断多巴胺受体，胆碱能受体相对亢进而发生神经中枢抑制或锥体外系反应，表现为肌震颤、发音困难、共济失调等。因此，多巴胺受体拮抗药的临床应用受到限制。6.2皮质激素皮质激素的主要代表药物是地塞米松，能有效地预防CINV，常常作为预防恶心呕吐的首选药物。作用机制目前尚··3633ChinaPharmacy2010Vol.21No.38中国药房2010年第21卷第38期未明确，有研究者认为可能是通过抗炎及抗毒素的作用，减轻外周神经的损害，保持正常的胃肠动力，从而减轻迟发性呕吐[6]；另有学者认为地塞米松通过外周和中枢2种途径抑制5-HT产生和释放而起到止吐作用；也可能是地塞米松改善血脑屏障对血清蛋白的通透性，降低血液中5-HT浓度，减轻脑组织水肿而起到止吐作用。值得注意的是地塞米松在治疗轻、中度致吐性化疗导致的呕吐中会引起重度失眠、腹胀、消化不良、精神亢奋、食欲增加等不良反应，需要引起临床重视。6.35-HT受体拮抗药5-HT受体拮抗药选择性强，已逐渐发展成为治疗CINV的主流药物。该类药物通过作用于延髓第四脑室两侧闩上方的最后区、孤束核的迷走神经传入纤维末梢和胃肠道的嗜铬细胞，阻断5-HT与5-HT3受体结合，阻止信号传入呕吐中枢和CTZ从而起到止吐作用。因此，5-HT3受体拮抗药对胃肠嗜铬细胞释放5-HT所致的急性呕吐具有强有效的止吐作用。但对迟发性呕吐，由于存在其他机制，止吐效果不如急性呕吐。5-HT受体拮抗药的药理作用强弱主要与受体亲合力有关，作用持续时间则与CYP450代谢酶系和其自身的半衰期有关。由表3可知，多拉司琼与5-HT受体结合的亲合力最弱，帕洛诺司琼最强，其它5-HT受体拮抗药基本相似。在作用时间方面，帕洛诺司琼最长，其它5-HT受体拮抗药基本相似。5-HT受体拮抗药对心脏的不良反应应引起临床关注，有心脏并发症的患者使用时应慎重，或者首选格拉司琼。恩丹司琼有明显的中枢神经系统（Centralnervoussystem，CNS）不良反应，肝功能不全的患者对恩丹司琼的代谢会受影响，使用时应调整剂量，做到剂量个体化[7]。目前唯一的一个第2代5-HT受体拮抗药帕洛诺司琼已获批用于预防中、高度致吐药物引起的急性CINV，以及有中度致吐作用药物引起的迟发性CINV。与第1代相比，其与受体亲合力（pKi）更高，半衰期更长（见表3），有研究报道，高度的CINV患者在接受顺铂（60mg·m－2）化疗前预防性给予帕洛诺司琼联合地塞米松或昂丹司琼联合地塞米松，结果发现在治疗迟发性呕吐和整个化疗周期，帕洛诺司琼联合地塞米松组明显优于昂丹司琼联合地塞米松组[8]。此外临床研究表明，单独使用帕洛诺司琼治疗中度的急性或迟发性CINV比昂丹司琼和多拉司琼更有效[9，10]。然而，有资料表明，低血钾或低血镁患者、先天性QT综合征患者、服用抗心律失常药物或可能导致QT延长药物的患者，及接受过高剂量蒽环类化疗的患者应慎用此药[11]。表35-HT受体拮抗药药理作用和代谢情况表5-HT3拮抗药昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼帕洛诺司琼受体亲合力pKi[-log（Ki）]8.078.428.817.7310.45CYP450代谢酶CYP1A1较小----CYP1A2+---较小CYP2D6+-+++CYP3A4++较小+较小半衰期t1/2/h4～65～87～9738～406.4NK1受体拮抗药P物质是一种速激肽，存在于胃肠嗜铬细胞、腹部迷走神经、脑干孤束核和最后区等化疗呕吐产生的关键部位[12]，通过与NK1受体结合产生呕吐。NK1受体拮抗药通过与P物质竞争NK1受体而起到止吐作用。不过，NK1受体拮抗药需进入CNS才能发挥作用，具体的作用位点尚未明确，可能的区域为孤束核、呕吐中枢和迷走神经背侧运动核[3]，主要代表药物有阿瑞吡坦（Aprepitant）、福沙吡坦（Fosaprepitant）、Casopi-tant。6.4.1阿瑞吡坦。阿瑞吡坦是第1个获准应用于临床的NK1受体拮抗药。获批适应证为与其它致吐药物联用以预防顺铂及/或表柔比星（HEC）等所致的急性或迟发性CINV。本品的平均绝对生物利用度为60％～65％，达峰时间约为4h，正常进食不影响生物利用度。单用阿瑞吡坦治疗急性呕吐效果与昂丹司琼相当，特别是对于顺铂方案所导致的迟发性呕吐更为有效[13]。多项研究表明，阿瑞吡坦联合5-HT3受体拮抗药和地塞米松使急性呕吐控制率增加20％，迟发性呕吐控制率增加30％～40％，这种改善能维持多个化疗周期[14～16]。同时在治疗中度致吐化疗方案的研究中发现，在化疗后的24h内阿瑞吡坦、昂丹司琼、地塞米松联合方案明显优于昂丹司琼和地塞米松方案，但对恶心没有改善[17]。阿瑞吡坦耐受性良好，未见严重不良反应报道，但是疲劳、虚弱、呃逆的发生率更高。值得注意的是本品为中等程度的CYP3A4代谢酶抑制剂，因此在与其它主要经CYP3A4途径代谢的药物（匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利等）合用时，应该格外慎重。此外，长期使用本品，药物的相互作用谱可能会发生改变，因而不推荐长期持续使用。6.4.2福沙吡坦。福沙吡坦是阿瑞吡坦的前体药物，为阿瑞吡坦磷酸化的注射剂型，注射该药30min后可在体内转化为具有活性的阿瑞吡坦，从而发挥药效。福沙吡坦用于不能口服的、吞咽困难的或消化功能低下的患者。其生物等效性和AUC均与阿瑞吡坦相似[13]，在治疗顺铂引起的呕吐方面，福沙吡坦比昂丹司琼更有效[14]。有研究表示，福沙吡坦的耐受剂量为150mg。6.4.3Casopitant。Casopitant（GW679769）是一种哌嗪类衍化物，在速激肽、P物质和其它神经激肽介导的呕吐方面有治疗潜力。该药能竞争性地和NK1受体结合，从而抑制P物质和NK1受体结合，通过拮抗NK1受体的活性起到止吐作用[18]。Casopitant及其去铁胺盐正被发展用于CINV及术后恶心、呕吐、焦虑。Casopitant可显著提高患者对地塞米松和昂丹司琼的敏感性，合用后能有效提高地塞米松和昂丹司琼对于化疗引起的中、高度呕吐反应的治疗效果[19，20]。此外，目前的Ⅱ、Ⅲ期临床研究尚未观察到Casopitant相关的严重不良反应[18]。6.5多靶点的止吐药物及其它止吐药物6.5.1奥氮平。奥氮平是美国食品药物管理局（FDA）批准的抗精神药，能阻断多巴胺神经递质D1、D2、D3受体及5-HT神经递质5-HT2a、5-HT2c、5-HT3、5-HT6受体[21，22]、儿茶酚胺类神经递质、