ALIARDS的病理生理与诊断

ALI/ARDS的病理生理与诊断发表时间：2008-09-29发表者：万献尧(访问人次：4439)竹田晋浩一、病理生理ARDS/ALI的基本病理生理改变是血管内皮细胞和肺泡上皮细胞通透性亢进所致的肺水肿。迄今为止已对其发病机制进行了大量研究，发现中性粒细胞起决定性作用，但中性粒细胞减少时仍可发生ALI/ARDS，因此其发病机制尚未完全阐明。一般地说，ARDS的发病机制是通过作为发病基础的病理生理改变而激活巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞、释放细胞因子等化学介质。活化的中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附力明显增强并向肺血管内聚集；聚集的中性粒细胞受由肺泡巨噬细胞产生的趋化因子等的影响而向肺血管外游走；向肺血管外游走的中性粒细胞到达肺间质和肺泡腔内，释放中性粒细胞弹性蛋白酶等组织损害性物质，使肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞发生严重炎症反应而导致细胞功能障碍。结果引发肺血管和肺泡上皮通透性增加、含有血浆成分的渗出液渗漏到肺泡腔内而出现肺水肿；与此同时，由炎症引起的血液凝固纤溶系统功能失调而使肺血管内微血栓形成亦是肺水肿的原因之一。从病理学来看，ARDS属于被称之为弥漫性肺泡损伤（diffusealveolardamage，DAD）的肺损伤，尤其是全身性感染所致的DAD，肺毛细血管内血栓形成、中性粒细胞聚集更为明显；肺泡隔因肺间质水肿而肿胀，有时可见纤维蛋白和红细胞沉着。从开始发病到发病后1周为急性期，表现为肺间质和肺泡性水肿、透明膜形成，可见Ⅰ型肺泡上皮细胞坏死、肺血管内白细胞聚集、血管内皮细胞坏死、微血栓形成等。第2周为亚急性期，肺间质和肺泡膜纤维母细胞增生，透明膜纤维化、Ⅱ型肺泡上皮细胞过度增生、肺动脉内血栓机化。2周后进入慢性期，肺间质和肺泡膜重构。肺泡壁因纤维化而肥厚并发生小囊胞性蜂窝样变，可见Ⅱ型肺泡上皮细胞过度增生、牵拉性支气管扩张、血管壁中膜增厚、肺动脉内血栓机化。因此，气体交换障碍不仅是因为肺水肿所致的分流和弥散障碍，也与通气/血流比值失调有很大关系。二、诊断方法与存在的问题尽管进行长期的研究且治疗方法也不断进步，但ALI/ARDS在美国的发病率为79/10万，病死率仍高达40%，是需ICU管理的危重病中的主要病变之一。目前，对于ALI/ARDS这一类危重病，临床上已开展多项大规模随机对照研究（RCT），其结果可信性高。RCT结果系高等级证据而获得广大临床医生的认可，对治疗方案的选择有很大的影响。因此，目前的状况是，一旦通过RCT出现否定的结果，很难对该治疗方案再行RCT。但需注意的是，即使是RCT，由于受各种条件的限制和制约，其结果亦会受到影响，还有可能错误分析RCT结果。现在已开展多项ALI/ARDS的新的机械通气模式和新的药物的RCT，但结果几乎都是否定的，尚未发现新的有效的治疗方案。尽管许多医务工作者对ALI/ARDS进行了多种研究，但尚未发现新的治疗方法的原因之一，就是由欧美ARDS共识会议（AECC）所制定的ALI/ARDS诊断标准（表1）存在问题。现在，有关ALI/ARDS的临床研究从小规模研究到大规模RCT均按AECC所制定的ALI/ARDS诊断标准，而临床上也按该标准对ALI/ARDS进行诊治。AECC的ALI/ARDS诊断标准简便易行，从目前的ALI/ARDS尚无有效的新疗法、病死率依然居高不下的现状来看，，开展ALI/ARDS的流行病学调查或治疗方法的临床研究无疑是有益。表1ALI/ARDS诊断标准（欧美共识会议）(1)急性起病(2)胸部X线可见两肺浸润影(3)氧合障碍，PaO2/FIO2≤300mmHg（ALI）或≤200mmHg（ARDS）(4)如有可能监测肺动脉楔压，肺动脉楔压≤18mmHg，或临床上无左心房压力升高的征象而另一方面，由于AECC的ALI/ARDS诊断标准过于宽松，致使其诊断的准确性大受影响。尽管该诊断标准简便易行，但诊断标准中的四项均存在问题。四项标准均较模糊，仅由两项肯定标准（两肺浸润阴影和低氧血症）和一项否定标准（除外心功能不全）组成而缺乏可信性。当因俯卧位等体位改变或经加有PEEP机械通气的初步治疗后，胸部X线所见和氧合指数等指标均会发生改变。胸部X线所见和氧合指数对了解ALI/ARDS的临床经过可能有价值，但无助于对与预后有关的ALI/ARDS的严重程度的评价。使用可信性较低的诊断标准时，与其根据病情不同倒不如说是通过观察过程中的失误、漏诊等而对ALI/ARDS做出诊断或排除诊断。因此，AECC的诊断标准因考虑到患者的不同背景而显得过于宽松，不严密。此外，该标准仅集中在肺的生理学异常而忽视了病因的不同。临床上与AECC诊断标准相符合的肺功能障碍的异常所见并非ALI/ARDS所特有，根据氧合指数、肺顺应性、PEEP水平、肺浸润阴影范围来评价肺功能障碍时，有时无法与心源性肺水肿相鉴别。利用发生病变的肺组织直接做出病理学诊断是最佳的，但临床上开胸肺活检不易实施，且包括ALI/ARDS患者在内很少行尸检。此外，AECC的诊断标准根本不考虑肺以外的脏器功能是否异常。按照病名，ALI/ARDS是由各种疾病引发的综合征，其背景较复杂。同样，由于没考虑到因病因不同进展为ALI/ARDS这一综合征的过程亦各异这种现象，因此不能反映不同病因所致的脏器功能障碍的严重程度和病理生理改变。有报道，ALI/ARDS时肺外脏器功能障碍是决定预后的重要因素。在ALI/ARDS患者中，单纯因呼吸功能障碍致死者仅9%~16%，，大多因其他脏器功能障碍而死亡。美国国立卫生研究院ARDSNetwork所进行的利索茶碱（lisofylline）的RCT的疗效是否定的。但在观察利索茶碱的疗效时发现，几乎所有ALI/ARDS患者均合并有肺外多个脏器功能障碍；以此类患者为研究对象时，不管应用何种疗法，都可预测其预后不良。也就是说，对于此类严重患者，仅仅应用以改善肺功能障碍为目的的药物、以全体生存率为终点来评价其疗效毫无意义。即AECC的诊断标准使得患者的背景非常不同，从而导致对ALI/ARDS患者的疗效判断也过于异质性（heterogeneous）。必须阐明由各种疾病进展为ALI/ARDS的病变过程，从而能判断ALI/ARDS的严重程度。在症状发生变化的临床过程中，可较早期注册新的疗法，进而可对具有相同病程的合适患者进行注册，这样就可将对特殊疗法可能有反应的患者作为研究对象。包含有发病机制的ALI/ARDS诊断标准可能没有AECC的诊断标准那么简便，但如能对由相同免疫学、生化学状态引发的病理生理改变做出判断则就能在较早期筛选出匀质性患者群。因此，如能使用严密的诊断标准，尽管进入RCT的注册患者数可能会受到影响，但这是提高ALI/ARDS疗效的一条捷径。三、影像学检查ALI/ARDS时CT有助于发现阴影及其范围，尤其是高分辨率CT（HRCT）可发现病理学上的病变，因此对判断病变进展情况大有帮助。但ALI/ARDS时CT并非呈所谓的“弥漫性”而是不均一性分布。由肺炎等所致的肺源性ALI/ARDS，两肺阴影呈非对称性分布，常以浸润影多见；而全身性感染等所致的非肺源性（肺外性）ALI/ARDS，两肺阴影呈对称性分布，常呈毛玻璃样改变，背部可见浸润影。影像学改变常因病因和病理生理进展状况的不同而不同。急性期时可见不同范围的毛玻璃样改变和浸润影，但从发生肺功能障碍到影像学检查出现阴影约相差12小时，因此在发病初期影像学检查与临床表现并不相符，诊断时的病情严重程度和病期也并不能准确反映肺部病理学进展状况，但通过HRCT来确定病理学进展状况有助于对疗效的判断。经HRCT发现伴有牵拉性支气管扩张征象的密度增高阴影范围越广其预后就越差，而不出现此类征象的、属于病理学改变早期的患者有望对治疗有反应。四、鉴别诊断正如AECC中所述，ALI/ARDS的病因混杂多样（表2），需与基础疾病相鉴别。据最新报道，最常见的病因为直接肺损伤。Arroliga等报道，美国俄亥俄州成人ALI/ARDS中直接肺损伤占76%，全身性感染占18%，其他原因占6%；来自澳大利亚的Bersten等报道，直接肺损伤占57%，间接肺损伤占43%。在直接肺损伤中肺炎最多见，误吸、肺外伤次之；间接肺损伤中非肺源性的全身性感染最多见；兼具直接肺损伤和间接肺损伤两方面病因者仅7%。因此，ALI/ARDS的病因多种多样，临床经过也各异，目前已明确的肺源性ALI/ARDS和非肺源性ALI/ARDS，其病理生理改变是不同的。按照AECC的诊断标准，由病毒性肺炎所致的呼吸衰竭和由感染性休克所致的呼吸衰竭均可诊断为ALI/ARDS，但其生物化学、免疫学及病理生理改变均完全不同。引发ALI/ARDS的炎症级联反应非常复杂，参与许多环节并激活炎症反应。胃内容物误吸和感染性休克时中性粒细胞均参与发病过程，但细菌性肺炎时中性粒细胞发挥治疗作用。由全身性感染进展为ALI/ARDS者黏附分子增多，而外伤所致者并不增多；进展为ALI/ARDS的感染患者常合并内毒素血症，而多发性外伤所致者不出现。不同病因的ALI/ARDS，其发病机制因早期的病理生理改变不同而异。如能阐明由感染、休克、外伤等不同病因导致的ALI/ARDS生物化学和炎症性的发病机制，则就有可能遴选出对新的治疗方法有反应的患者。表2ALI/ARDS的病因（欧美共识会议）直接肺损伤（肺源性）间接肺损伤（非肺源性）肺炎全身性感染误吸伴有多发性骨折的严重创伤吸入损伤休克肺挫伤急性胰腺炎脂肪栓塞心肺血管搭桥溺水DIC再灌注损伤烧伤颅脑损伤输血相关性肺损伤需与ALI/ARDS相鉴别的疾病有心源性肺水肿、急性间质性肺炎、肺炎、急性嗜酸粒细胞性肺炎、神经源性肺水肿等。其中，心源性肺水肿是最需要鉴别的重要疾病，一般系急性心脏病所致，但因心跳骤停后的脑缺血也可致ALI/ARDSmso-bidi-font-siz急性呼吸窘迫综合征的药物治疗发表时间：2010-05-30发表者：万献尧(访问人次：3905)摘要：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是破坏性极大的急性肺损伤综合征。目前ARDS的病死率很高，临床尚缺乏有效的治疗措施。本文主要介绍ARDS的药物治疗。关键词：急性呼吸窘迫综合征；糖皮质激素；一氧化氮；肺表面活性物质急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是既往健康者因休克、外伤、感染等而引发的肺部非特异性炎症，以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特点的急性呼吸衰竭[1]，病死率极高，约30%~40%。尽管开展了许多动物实验和临床研究，但目前尚未发现经随机对照研究（RCT）证实对ARDS完全有效的药物疗法。随着对ARDS发病机制的深入研究，新的治疗策略的不断问世，尽管仍无特效疗法，但已经发现一些药物治疗能延缓疾病的进展，提高患者的生存率，减少住院天数。一、抗炎治疗由以炎症细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞等）为主导的肺内炎症反应失控导致的肺泡毛细血管膜损伤是形成肺毛细血管通透性增高的病理基础，因此针对全身炎症反应主要发病环节进行药物治疗，以减轻肺和全身炎症，从而达到治疗ARDS的目的。1.抗菌药物感染是ARDS常见诱因之一，也是ARDS的常见并发症和主要死因。当ARDS患者无明确的感染证据时，如何应用抗菌药物则观点不一，以往主张对无感染者亦预防性应用大剂量广谱抗菌药物，但易致菌群失调和细菌耐药，甚至诱发真菌感染，目前认为常规预防性应用抗菌药物并不恰当，病死率仍高。发生ARDS时，针对可能存在的感染因素，迅速判断可能存在的病原菌类型，有选择地“重锤猛击”是十分必要的，在最短时间内控制感染，能阻断ARDS发生发展的重要环节，改善患者的预后。如有可能，应及时清除感染灶，并经验性应用抗菌药物，同时采集痰液或血液等标本行病原学检查和药敏试验，以指导抗菌药物的选择。通讯作者：万献尧，[e-mail]的病原菌以革兰阴性杆菌为主，革兰阳性球菌相对少见，常见的病原菌如铜绿假单胞菌、金葡萄球菌、大肠埃希菌、肠球菌、产气杆菌、表皮葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、真菌、变形杆菌等[2]，但不排除其他分支杆菌及机会致病菌等病原菌，治疗上选择相对应的敏感抗菌药