多重耐药菌的治疗策略

多重耐药菌的治疗策略济宁市第一人民医院ICU谢颖光“超级细菌”2010年，英国媒体爆出：南亚发现新型超级病菌NDM-1，抗药性极强可全球蔓延但需要澄清的是，该研究不是发现了新的“超级细菌”，也不是说发现了新的耐药机制NDM-1即新德里金属β-内酰胺酶-1，可以通过质粒在细菌间传播的产酶基因，其结果是该研究中的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌除对替加环素、黏菌素之外的所有抗菌药物都耐药何谓MDR、PDR和XDR？多重耐药（MDR），是指细菌对正常有活性的下述五类抗菌药物中的两类或两类以上耐药：抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，β-内酰胺/β内酰胺酶抑制剂，抗假单胞菌氟喹诺酮以及氨基糖苷类泛耐药（PDR），是指对以下药物均不敏感，包括：抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，哌拉西林/他唑巴坦，环丙沙星和左氧氟沙星超级耐药（XDR），对以下所有药物不敏感：抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉维酸，氨苄西林/舒巴坦，环丙沙星，左氧氟沙星，氨基糖苷，替加环素和多粘菌素根据上述定义，“超级细菌”不应该被称作“超级耐药细菌”（XDR），应该叫“泛耐药革兰阴性杆菌”（PDR）迄今国内已经公开报道的3株NDM-1的菌株，2株来自于宁夏的新生儿的粪肠球菌，1株来于福建晚期肺癌宿主的鲍曼不动杆菌，并非英国人研究的肠杆菌科细菌由此提示：NDM-1的传播或自身产生可以跨越种属，因此更加可怕细菌耐药机制在正常情况下，由染色体介导的耐药性，耐药菌往往有一定缺陷，但质粒介导产生耐药菌与敏感菌一样，迅速生长繁殖，并可在正常人和体弱者中引起感染。无论质粒或染色体介导的耐药性，一般只发生与少数细菌中，难于与占压倒优势的敏感菌竞争，故其危害性不大；只有当敏感菌因抗菌药物的选择性作用而被大量杀灭后，耐药菌才得以大量繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。因此，细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。由于选择作用而发生的耐药SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800自发性突变发生于缺乏药物选择的敏感菌群内，药物治疗由于经过药物治疗敏感菌株已灭绝，突变菌株被选择,在治疗过程中，耐药性逐渐出现临床表现.耐药克隆株在曾经敏感的菌群内生长,常见多重耐药菌MRSA--耐甲氧西林金黄色葡萄球菌VRE---耐万古霉素的肠球菌ESBLs--超广谱β内酰胺酶MDR-AB—多重耐药鲍曼不动杆菌全国医院感染监测网金黄色葡萄球菌耐药率020406080100120青霉素头孢噻吩阿米卡星氧氟沙星红霉素氯霉素抗菌药物种类耐药率％1999－20012002－2005大肠埃希菌耐药率020406080100氨苄西林哌拉西林头孢呋辛头孢曲松头孢他啶头孢吡肟庆大霉素抗菌药物种类耐药率％2002－20032006－2007铜绿假单胞菌耐药率01020304050哌拉西林头孢他啶亚胺培南头孢吡肟左氧沙星抗菌药物种类耐药率％2002－20032006－2007鲍曼不动杆菌耐药率010203040506070哌拉西林头孢他啶头孢吡肟亚胺培南左氧沙星抗菌药物种类耐药率％2002－20032006－2007迎战细菌耐药我们应该怎么办？用机关枪打鸟或用牛刀杀鸡的时代已经过去抗感染需要：瞄准器、激光制导炸弹……MRSA？ESBL？VRE？PDR-AB?如何治疗？遭遇超级细菌，珍视抗菌药物在这样一个空前的高度耐药的时代，临床医生如何获得感染患者治疗的成功？可期待的新药物几乎不在视线当中，尤其针对泛耐药革兰氏阴性杆菌；诊断方法的质的突破仍然在很遥远的明天因此，重任只能落在临床医生的肩头：珍视所有抗菌药物并合理用药降阶梯治疗2001年3月在比利时布鲁塞尔召开的第21届急诊医学及加强监护国际研讨会上首次提出了抗生素选择的降阶梯治疗（de-escalationtherapy）的策略从理论上说，降阶梯治疗是合理的，但是在现实的重症感染病人诊治中，大多最终难以获得明确的病原学诊断。因此也就出现了给药容易停药难，为求“保险”予广覆盖初始抗菌治疗但最终无法降阶梯国内某家知名医院调查显示：入住ICU的重症肺部感染病例，60%以上初始抗菌治疗联合使用超广谱抗Ｇ-杆菌抗生素和抗G＋抗生素，部分还联合广谱抗真菌药物，而能成功实现降阶梯的还不到10%由此导致有限医疗资源浪费，病人经济损失，并加剧细菌耐药发展如何避免“广覆盖”，又不降低治疗成功率，把握有效治疗和过度用药的平衡，是重症感染初始经验性抗感染治疗的策略一、缩小目标病原体的范围，是初始经验性抗生素选择之关键初始经验性治疗抗生素的选择首先要基于感染源、感染途径和特殊病原体的危险因素的综合考虑，并根据当地细菌耐药情况和病原流行情况作出修正如COPD患者下呼吸道可有流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌等慢性定植，此时抗菌药物的经验选择应结合以往慢性定植菌的培养和药敏结果从感染途径分析，误吸是最特殊、最常见的重症肺部感染危险因素，细菌以胃肠道定植的肠杆菌科细菌为主二、何时需要覆盖葡萄球菌？深部呼吸道分泌物涂片直接镜检对经典病原菌的快速初步诊断有很大价值，国际上已列为提高痰液病原学检测可靠性必做项目。当涂片检到可疑细菌，可根据其细菌形态、排列和染色性，大致可以初步推定菌属/种如镜检见到中性粒细胞周围排列成葡萄状的革兰阳性球菌时，是初始经验治疗需覆盖葡萄球菌的重要证据，否则，基本上可排除葡萄球菌感染的可能纤支镜下采集下呼吸道分泌物①痰集器②自创转换接头纤支镜下采集下呼吸道分泌物③集痰器与纤支镜连接，并接负压吸引④采集标本三、肺部抗感染何时需要覆盖真菌？免疫功能低下、入住ICU、使用广谱抗生素、长期应用激素……都是侵袭性肺部真菌感染的危险因素，但是“见风就是雨”是错误的，有了危险因素不等于就会发生真菌感染，我们不应为了“保险”而随意使用抗真菌药物即使痰标本、甚或经气管插管的深部吸引标本培养或镜检有念珠菌的病原学依据，也大多不需针对性抗念珠菌治疗。因为已有足够的尸检病例资料表明念珠菌肺炎是罕见甚至不存在的。肺部真菌感染最常见的是曲霉，只有患者存在以上危险因素之一，并经规范抗菌治疗无好转，且有真菌肺部感染可疑影像学表现时，才有必要选用抗真菌药物四、不要过度依赖抗菌药物影响抗菌疗效的因素很多，如引流、营养状态、药物组织浓度等，即使早期给予“广覆盖”，但如果以上影响因素没得以纠正，再加强抗生素也是徒劳的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等是大多数综合性医院的常见耐药菌。但培养阳性不等于感染，耐药性越高、致病力越弱，故该类菌通常仅为定植菌污染或感染灶的伴随菌，不需要目标性抗菌治疗，真正的感染病原体由于留取标本前已广泛使用了抗菌药，导致不能被检出。因此，首次用药前、改药前要采送病原学检查，但对检测结果应作出正确解读，要结合临床征象、影像学、实验室指标等，决定是否要抗菌治疗，避免被微生物检验报告牵着鼻子走，慎用“大万能”类的终极处方多重耐药菌的抗生素选择1.MRSA---万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺1997年日本首先报告了对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)2002年－07年在北美地区先后共确定9株耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)目前我国尚无耐万古霉素的MRSA报道国内葡萄球菌对万古霉素保持敏感率全国主要抗生素对葡萄球菌属敏感率监测(Mohnarin)2008(n=10409)(n=5981)肖永红，王进，赵彩云等，2006—2007年Mohnarin细菌耐药监测,中华医院感染学杂志2008,18(8):1051-10562.VRE---耐万古霉素的肠球菌3.ESBLs--产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌、克雷伯菌的研究最多，其产ESBLs率也最高应结合药敏试验和临床表现严重性，确定抗菌药物治疗方案对轻至中度感染患者，首选复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂；次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗治疗效果不佳者，换用碳青霉烯类抗菌药物；对严重的产ESBLs肠杆菌科细菌感染，以及医院发生产ESBLs肠杆菌科感染，可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌感染多为医院感染，多重耐药对产ESBLs铜绿假单孢菌的抗菌药物治疗，可以选择复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂治疗（推荐药物为哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸）、氨基糖苷类联合头霉素类抗菌药物（推荐药物阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等），或碳青霉烯类抗菌药物（推荐药物为亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）对亚胺培南、美洛培南耐药的铜绿假单胞菌，可以选择环丙沙星或抗假单胞氨基糖苷类抗生素（检测敏感）MDR-AB—多重耐药鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌是常见的条件致病菌，它广泛分布于医院环境中，在高危人群中可引发严重的感染。易表现为多重耐药性，又因其生命力强，可长期在医院内定植，易造成感染的爆发流行1998年台湾国立大学医院分离出对目前常规检测的药物全耐药的不动杆菌，称之为泛耐药菌（PDR-Ab），自此这一菌株在全球迅速增加对于非多重耐药的不动杆菌，如何选择药物？当细菌对包括碳青酶烯类等多种抗生素敏感时，应尽量避免选择碳青酶烯类药物MDR-AB的治疗选择这部分患者长期住院、应用多种抗生素，常存在混合感染，且广泛耐药。在制定决策前，必须要区分是定植还是感染，所以决定治疗的时机是尤其重要的，它将直接影响治疗的效果目前越来越多的研究指出：真正对不动杆菌起作用的成分是舒巴坦，但不建议单独选用舒巴坦可选用氨苄西林/舒巴坦，头孢哌酮/舒巴坦多种联合用药可能对部分多重耐药株有效，如氟喹诺酮类与氨基糖苷类，亚胺培南与氨基糖苷类或利福平，静注多粘菌素E也有疗效当前细菌耐药日益严重，我们选择药物不仅要考虑疗效问题，同时还要考虑诱导耐药及对整体耐药趋势的影响细菌耐药是与抗生素的广泛应用密切相关的。目前的大量研究显示，应用碳青霉烯类药物是产生MDR-Ab的独立危险因素。所以我们在治疗感染的同时，必须考虑到抗生素导致的细菌耐药，尽可能选择有效且低诱导耐药的药物预防抗菌药物耐药的12项措施预防传播合理应用抗菌药物有效的诊断和治疗预防感染CampaigntoPreventAntimicrobialResistanceinHealthcareSettings12遏制医务工作者传播11隔离患者9严格掌握万古霉素应用指证1接种疫苗2拔除导管6专家会诊7治疗感染，而非污染3针对性病原治疗8治疗感染，而非寄殖4控制抗菌药物应用5应用当地资料10及时停用抗菌药物建议没有一种抗生素能完全避免耐药问题尽量减少不必要的使用尽量避免使用广覆盖的品种使用抗生素不能取代良好的感染控制措施谢谢！