Cushing综合征诊断及治疗新进展

皮质醇增多症(Hypercortisolism,Cushing’sSyndrome)皮质醇增多症•定义：•肾上腺皮质分泌过量皮质激素•发病特点：•成人、女性多发病因分类及相对患病率(1)一、内源性库欣综合征1、ACTH依赖性库欣综合征：垂体性库欣综合征（库欣病）60-70%异位ACTH综合征15-20%异位CRH综合征罕见病因分类及相对患病率(2)2、ACTH非依赖性库欣综合征肾上腺皮质腺瘤10-20%肾上腺皮质腺癌2-3%ACTH非依赖性大结节增生（ACTH-independentmacronodularadrenalhyperplasia,AIMAH）2-3%原发性色素结节性肾上腺病(Primarypigmentednodularadrenaldisease,PPNAD)罕见病因分类及相对患病率(3)•二、外源性库欣综合征1.假库欣综合征大量饮酒抑郁症肥胖症2.药源性库欣综合征病因和病理（1）•垂体分泌ACTH过多(Cushing病)垂体ACTH腺瘤（大、小）垂体ACTH细胞增生ACTHF垂体ACTH瘤引起的Cushing综合征病因和病理（2）•异位ACTH综合征•垂体以外的肿瘤产生ACTH•刺激肾上腺皮质增生•分泌大量皮质激素•肺癌、胸腺癌和胰腺癌多见病因和病理•异位ACTH综合征ACTHF异位ACTH病因和病理（3）•原发性肾上腺皮质肿瘤(腺瘤和腺癌)自主分泌大量皮质激素不受垂体ACTH控制瘤外和对侧肾上腺皮质萎缩病因和病理•原发性肾上腺皮质肿瘤(腺瘤和腺癌)ACTHFACTHF肾上腺肿瘤引起的Cushing综合征病因和病理（4）•异位CRH综合征及下丘脑紊乱综合征•其他部位的肿瘤产生CRH•刺激垂体分泌大量ACTH•肾上腺皮质分泌大量皮质激素•不依赖ACTH的双侧小结节性增生或小结节性发育不良病因和病理•异位CRH综合征ACTHF异位CRH病理生理和临床表现•脂代谢障碍•脂肪动员和合成都加快•脂肪重新分布向心性肥胖(truncalobesity)满月脸(moonface,facialfullness)水牛背病理生理和临床表现•蛋白质代谢障碍•蛋白质分解增强•皮肤菲薄，易起淤斑、紫纹(striae)病理生理和临床表现•糖代谢异常•促进糖异生、拮抗胰岛素•糖耐量减退、糖尿病病理生理和临床表现•电解质紊乱•潴钠、排钾•浮肿、低血钾•高血压•抗感染能力下降病理生理和临床表现•造血系统改变•刺激骨髓•多血质外貌(plethora)•性功能障碍•雄激素过多，促激素下降•月经不规则，多毛，男性化表现病理生理和临床表现•神经、精神障碍•皮肤色素沉着临床表现（%）•向心性肥胖79-97•高血压74-87•多血质50-94•多毛64-81•月经紊乱55-80•痤疮26-80•紫纹51-71•色素沉着4-16•糖耐量异常39-90•水肿28-60•背痛40-50库欣综合征专家共识（2011年）正常人-75-50-250255075100240008001600库欣病患者152025303540240008001600正常人和库欣患者的血F昼夜节律大小剂量地塞米松抑制试验（中山二院）天数123（1mg第一天）4（1mg第二天）5（8mg第二天）67取血做血皮质醇节律（8am.4pm.12n）8am为对照8am取血8am取血24h尿皮质醇留24hUFC17-OH（作对照）留24hUFC17-OH（作对照）服药地塞米松1mg，0:00地塞米松8mg，0:00天数12（2mg第一天）3（2mg第二天）45（8mg第一天）6（8mg第二天）7取血做血皮质醇节律（8am.4pm.12n）8am为对照8am取血8am取血8am取血8am取血24h尿皮质醇留24小时尿（作对照）留24小时尿留24小时尿留24小时尿留24小时尿服药地塞米松0.75mgq8h（8am4pm12n）地塞米松0.75mgq8h（8am4pm12n）地塞米松2.25mgq6h8am2pm8pm2am地塞米松2.25mgq6h8am2pm8pm2am大小剂量地塞米松抑制试验（瑞金）大小剂量地塞米松抑制试验（协和）天数123（2mg第一天）4（2mg第二天）5（8mg第一天）6（8mg第二天）7取血做血皮质醇节律（8am.4pm.12n）8am为对照8am取血8am取血24h尿皮质醇留24hUFC（作对照）留24hUFC（作对照）留24hUFC留24hUFC服药地塞米松0.5mgq6h（8am4pm12n）地塞米松0.5mgq6h（8am4pm12n）地塞米松2mgq6h8am2pm8pm2am地塞米松2mgq6h8am2pm8pm2am大小剂量地塞米松抑制试验（北大）天数123（2mg第一天）4（2mg第二天）5（8mg第一天）6（8mg第二天）7取血做血皮质醇节律（8am.4pm.12n）8am为对照8am取血8am取血24h尿皮质醇留24hUFC17-OH（作对照）留24hUFC17-OH（作对照）留24hUFC17-OH留24hUFC17-OH服药地塞米松0.5mgq6h（8am4pm12n）地塞米松0.5mgq6h（8am4pm12n）地塞米松2mgq6h8am2pm8pm2am地塞米松2mgq6h8am2pm8pm2am大小剂量地塞米松抑制试验（天津）天数123（2mg第二天）4（8mg第一天）5（8mg第二天）67取血血ACTH血皮质醇血ACTH血皮质醇血ACTH血皮质醇血ACTH血皮质醇血ACTH血皮质醇血ACTH血皮质醇24h尿皮质醇留24hUFC17-OH17-酮（作对照）留24hUFC17-OH17-酮（作对照）留24hUFC17-OH17-酮留24hUFC17-OH17-酮留24hUFC17-OH17-酮留24hUFC17-OH17-酮服药地塞米松0.75mgq8h（8am4pm12n）地塞米松0.75mgq8h（8am4pm12n）地塞米松0.75mg8am【3井）2pm【3井）8pm【3井）2am【2井）地塞米松0.75mg8am【3井）2pm【3井）8pm【3井）2am【2井）注意事项•饮水量过多(=5L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，GFR60ml/min时可出现UFC明显降低的假阴性结果。周期性库欣综合征患者的病情休止期及一些轻症患者的UFC水平可以正常，但此时测定唾液皮质醇水平则更有诊断价值。唾液皮质醇•文献报道测定午夜0:00唾液皮质醇用于诊断库欣综合征的敏感性为92%~100%、特异性为93%~100%，其在成人的诊断准确性与UFC相同。患抑郁症、值夜班者和罹患严重疾病患者的皮质醇昼夜节律也可有改变，需进行鉴别。采用不同的检测方法如质谱分析法替代放射免疫法(RIA)，则特异性由85%增至92%。血清皮质醇昼夜节律判读•对临床高度怀疑库欣综合征，而UFC水平正常且可被小剂量地塞米松(DST)抑制的患者，如睡眠状态下0:00血清皮质醇1.8ug/dl(50nmol/L；敏感性100%，特异性20%)或清醒状态下血清皮质醇7.5ug/dl(207nmol/L；敏感性96%,特异性87%)则提示库欣综合征的可能性较大。血清皮质醇昼夜节律检测•如将睡眠状态下0:00血清皮质醇切点提高至7.5ug/dl(207nmol/L)，则特异性增至87%；而将清醒状态下0:00血清皮质醇7.5ug/dl(207nmol/L)的标准用于肥胖患者时，特异性仅为83%；如将切点提高至8.3~12ug/dl(229~331nmol/L)，则敏感性为90%~92%，特异性为96%。因此,各研究中心应制定自己实验室的诊断切点值。1mg过夜地塞米松抑制试验判读•目前采用的切点值1.8ug/dl(50nmol/L)，其敏感性95%、特异性约80%；若切点值升至5ug/dl(140nmol/L)，其特异性95%。该项检查是为了得到更高的敏感性，避免漏诊，故推荐将服药后8:00的血清皮质醇水平正常切点值定为1.8ug/dl(50nmol/L)。大剂量地塞米松抑制实验•该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征，如用药后24hUFC、24h尿17-OHCS或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50%则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征。大剂量DST诊断库欣病的敏感性为60%~80%,特异性较高；如将切点定为抑制率超过80%，则特异性100%。大剂量地塞米松抑制实验•大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制80%~90%库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH，而异位ACTH综合征对此负反馈抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似，对此负反馈抑制较敏感。而肾上腺性库欣综合征的皮质醇分泌为自主性，且ACTH水平已被明显抑制，故大剂量地塞米松不抑制升高的皮质醇水平。血ACTH浓度的测定•测定ACTH可用于库欣综合征患者的病因诊断,即鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征。如8:00~9:00的ACTH10pg/ml(2pmol/L)则提示为ACTH非依赖性库欣综合征；但某些肾上腺性库欣综合征患者的皮质醇水平升高不明显，不能抑制ACTH至上述水平；如ACTH20pg/ml(4pmol/L)则提示为ACTH依赖性库欣综合征。•如ACTH浓度为10~20pg/ml(2~4pmol/L)时，建议进行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验测定ACTH。显性(overt)异位ACTH综合征患者的ACTH水平高于库欣病，但库欣病和隐性(occult)异位ACTH综合征患者之间的ACTH水平存在重叠，则难以区分这两种疾病。05010015030070020001200血ACTH(pg/ml)库欣病肾上腺瘤异位ACTH正常范围各种原因的库欣综合征的的血浆ACTH影像学检查•鞍区磁共振显像(MRI):推荐对所有ACTH依赖性库欣综合征患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI。•肾上腺影像学检查:肾上腺影像学包括B超、CT、MRI检查,对诊断ACTH非依赖性库欣综合征患者有很重要的意义。推荐首选双侧肾上腺CT薄层(2~3mm)增强扫描,有条件的医院可行三维重建以更清晰地显示肾上腺病变的立体形态。双侧岩下窦插管取血•应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌ACTH时进行检查，避免在疾病静止期进行;技术因素的影响和静脉回流的异常可导致库欣病患者出现假阴性结果。在经验丰富的医疗中心,BIPSS诊断库欣病的敏感性为95%~99%，特异性为95%~99%，术后并发症如深静脉血栓、肺栓塞或脑干血管损伤很少见。虽然BIPSS对垂体微腺瘤的左右侧定位意义存在争议；近年来也有使用海绵窦或颈静脉的不同静脉取血位置；但BIPPS仍是确诊库欣病的金指标。诊断(1)在筛查时，选用上述试验中的一项即可。指南不推荐使用随机血皮质醇、ACTH、24小时尿17-类固醇，及其他用于库欣综合征病因鉴别诊断的指标作为一线筛查试验方法。若筛查试验阳性，则可进入第二步确诊阶段。诊断(2)确诊试验：若患者有典型库欣综合征临床表现，则在上述筛查试验中另选一项即可作为确诊试验。若患者临床表现不典型，难以对轻型库欣综合征或假性库欣状态进行鉴别，则应加做其他试验（即二线试验），如可行血皮质醇昼夜节律或小剂量地塞米松抑制试验+促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验（Dex-CRH）。诊断(3)•结果判断若筛查试验和确诊试验均阳性，则库欣综合征诊断成立。若筛查试验阳性、确诊试验阴性，但临床高度可疑，则应定期复查，以除外间歇性库欣综合征。病因诊断•垂体性(Cushing病)•起病隐匿、发展慢•可被大剂量DX抑制•垂体CT、MRI提示病变•双侧肾上腺轻度增生病因诊断•肾上腺腺瘤•腺瘤：症状逐渐出现，无色素沉着•腺癌：发展快，雄激素过多症状明显•血ACTH偏低或降低•皮质激素不被大剂量DX抑制•CT和MRI结果病因诊断•异位ACTH综合征•病情发展迅速，典型Cushing症状少，肿瘤本身症状多•血ACTH更高•皮质醇