FDG-PET诊断孤立性肺结节的Meta分析研究

12004年度研究生《循证医学WORKSHOP》论文FDG-PET诊断孤立性肺结节的Meta分析研究孤立肺结节(solitarypulmonarynodule简称SPN)是指肺内直径小于等于3厘米的类圆形病灶，无肺不张、肺炎、不伴有肺门淋巴结肿大；当肺内有其它病变时，能区分出该结节。SPN常在无症状的病人做常规X线和ct时发现,而这些无症状的病人半数以后会发现恶性病变1。故对临床初检到的肺部结节,正确判断其组织学特性变的尤为重要。一般位于中心的结节,可以用痰细胞培养,和支气管镜检查。位于外围的结节,可以用穿刺活检的方法。此外定期的胸片观察，CT扫描，MRI检查都可提供解剖和形态信息。但这几种辅助的检查方法都有其缺陷。例如虽然穿刺活检对于恶性肿瘤有高达95%的诊断率,但对良性肿瘤的特异性诊断不到50%,而且穿刺活检为侵入性检查,病人有一定的痛苦,术后会增加30%气胸和10%咯血的发生2。痰培养的干扰因素太多。定期胸片检查避免了良性肿瘤不必要的外科手术,但是也耽误了恶性肿瘤患者的手术时机。胸部CT扫描可以清晰的观察结节的位置、形态、大小、边界、内部结构等,可以为临床提供许多有价值的直观资料,但是这些形态对于判断组织学特性具有不确定性,仍旧需要组织学活检进行确定诊断。近年来,国外关注的热点集中在应用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(Positronemissiontomographywith18-fluorodeoxyglucose，简称FDG-PET)诊断孤立肺结节3。FDG-PET是一种非侵入性的检查组织葡萄糖代谢的影像学方法。文献报道,应用FDG-PET诊断孤立肺结节,区分结节良恶性的敏感性为82%-100%,特异性为60%-100%4。但是多数研究均表明一些炎症结节和肉芽肿病变亦会呈现阳性结果，降低了FDG-PET的诊断能力。本次研究就是应用循证医学的思维,采取Meta分析的手段，来客观真实的评估FDG-PET诊断孤立肺结节的准确度,及其区分其良恶性的能力。1材料与方法1.1文献检索与筛选我们检索的数据库为:PubMed(1990年1月～2004年2月).检索词为(solitarypulmonarynodulesANDpetORpositronemissiontomographyANDsensitivityANDspecificity).语种限定为英语,研究对象限定为人类,排除发表类型为“综述”、“信件”、“评论”、“病例报告”的文章.为了避免漏检,还对OVID循证医学数据库(1990年1月～2004年2月)和中国期刊网(1990年1月～2004年2月)进行了补充检索,并对所检索文献提供的参考文献进行二次检索.两名评价员独立检索,如遇不一致讨论而定.评价员为医学影像专业研究生,已经系统阅读了有关PET的工作原理和孤立肺结节各种影像学诊断的相关文献.文章的筛选根据Cochrane协作网推荐的诊断试验性研究的文章纳入和排除标准进行。2纳入标准具体规定如下：1、研究目的为评价FDG-PET诊断孤立肺结节的临床价值。2、前瞻性研究、盲法评价结果。3、研究对象≥20人。4、研究对象不具有相同的特征(如性别、年龄、基础病变、疾病严重程度、病变为位置等),且为连续性的研究对象.随访时间大于半年。5、所有纳入研究的人员均进行FDG-PET和金标准的检查。6、金标准为病理检查。7、结节直径≤3厘米。排除标准规定为：1、回顾性研究。非盲法评价。2、研究对象年龄小于18岁。3、未做或部分未做病理检查。4、无研究结节的历史X线或CT检查资料。5、研究特殊人群的试验（未包括一切可能的病人）。由于各研究的PET机器型号难以统一，为了尽量排除PET扫描过程或机器本身的不同引起的研究结果间的误差，我们还规定了纳入的PET扫描研究的基本原则：*扫描前病人均禁食4小时。*扫描前做透射断层显像。*PET扫描机属于第二代以后机型，空间分辨率达到5-7mmFWHM。*病人均静脉注射10mCi的[18F]FDG，扫描于注射后30-60分后开始。*由2名影像核医学科医师盲法评价结果。*半定量评价良恶性的标准为标化摄取比值（standardizeduptakevalues，简称SUV）,其计算公式为:SUV＝（衰减校正后的平均感兴趣区的放射性／每克体重的放射性示踪剂的注入剂量）我们采用国际通用的SUV值大于等于2.5为恶性组织，SUV值小于2.5为良性组织为标准评估结节的良恶性定量标准5。1.2文献等级评定及资料内容提取根据Cochrane协作网推荐的文献质量分级指南标准：A级为独立,盲法评价结果，有金标准与所研究的诊断方法进行比较，研究对象连续且研究对象不具有相同的特征(如性别、年龄、基础疾病以及疾病的严重程度)；B级为独立,盲法评价结果，有金标准与所研究的诊断方法进行比较，研究对象非连续或研究对象具有相同的上述特征。每篇文献均提取研究作者、发表时间、人数、研究对象的平均年龄、性别比例、病灶数、真阳性值、假阳性值、真阴性值、假阴性值、准确度、特异度、敏感度。若原文未提供具体数值,可根据文献中的资料计算得出。1.3数据统计分析策略采用Meta-TestVersion0.6软件(JosephLau,MD–NewEnglandmedicalcenter)对数据进行统计分析。A:异质性检验。因Meta分析涉及到多个研究结果间效应量的合并，所以在提取效应量时，应首先考虑是否存在抽样误差，以说明文献效应量的一致性。采用Q统计量检验法。3B：建立统计分析模型。根据异质性检验的结果选择合适的统计分析模型，包括固定效应模型、随机效应模型和混合效应模型。进行Meta分析。C：Meta分析。采用Meta-TestVersion0.6软件,按照相应的分析模型,应用Diamond′sFormula法计算敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及其相应的95%可信区间6。具体的表达式为：敏感度＝真阳性值／（真阳性值＋假阴性值）特异度＝真阴性值／（假阳性值＋真阴性值）阳性预测值＝真阳性值／（真阳性值＋假阳性值）阴性预测值＝真阴性值／（真阴性值＋假阴性值）D:建立SROC曲线（受试者工作特征曲线）。并计算曲线下面积。由于SROC曲线同时考虑了敏感度和特异度之间非线性的关系,所以在诊断性试验中用于诊断试验准确性的估计。理想的诊断试验SROC曲线应在坐标轴的左上方，真阳性率为100%，假阳性率为0。具体步骤是先对真阳性率和假阳性率进行Logit变换,定义D(对数优势比)与S(阈值)为以下值D＝Logit(真阳性值)－Logit(假阳性值)S＝Logit(真阳性值)＋Logit(假阳性值)然后建立D与S的直线回归方程D=A+B×S,根据最小2乘法计算出A(回归直线的截距)、B(回归系数)。最后由已知的A、B和假阳性值根据以下方程拟合SROC曲线7，此处假阳性值亦等于1－特异度。敏感度＝［1＋e－A/(1-B)(1-假阳性值／假阳性值)(1+B)/(1-B)］-1E:敏感性分析。按照纳入文献质量评价标准将质量差的文献剔除后,对剩余研究进行Meta分析,考察结论有无变化。无变化说明文献的稳定性较好。2结果与分析2.1检索结果与分析Pubmed检索到42篇文献，与研究目的不符的24篇，其中含评论2篇，病例报道3篇，综述7篇，其它文献12篇。与研究目的相符的文献18篇，其中综述3篇，符合纳入标准的6篇，排除文献9篇。补充检索Ovid数据库未发现新的可纳入文献，补充检索中国期刊网发现所含文献均不符合纳入标准。对入选文献的参考文献进行二次检索，得到可纳入文献3篇。总计纳入文献9篇。2.2文献质量评价与数据提取根据文献质量标准纳入文献符合A类的有6篇(8、2、12、13、14、15),符合B类的有3篇(9、10、11)。纳入文献基本资料及数据见表1、2。。表1研究作者发表平均年性别比病人病良恶比例4时间龄（岁）例（男/女）数量灶数量（良/恶）Dewan[8]199365.322/8303010/20Dewan[2]199566.517/522221/21Duhaylongsod[9]1995未知未知474716/31Gupta[10]19966545/16616116/45Dewan[11]199763.643/9525215/37Prauer[12]19985930/20505423/31Lowe[13]19986353/24777826/52Orino[14]199864.68/1523236/17Hung[15]200158.111/1021213/18表2：StudyTPFPTNFNSen.(%)Spe.(%)PPV(%)NPV(%)Acc.(%)Dewan[8]191829580908990Dewan[2]1615010083.394.110095.5Duhaylongsod[9]3131301008191.210093.6Gupta[10]42214393889282.491.8Dewan[11]35213294.686.794.686.792.3Prauer[12]2841939083888687Lowe[13]518181986986.494.788.5Orino[14]15242886788.266.782.6Hung[15]1712194.466.794.466.790.5注：TP：真阳性TN：真阴性FP：假阳性FN：假阴性Sens：敏感性Spe：特异性PPV：阳性预测值NPV：阴性预测值Acc：准确度2.3统计分析结果。A:异质性检验Q=3.61df=80.90P0.75异质性检验无统计学意义,说明纳入研究间效应量是同质的。应采用固定效应模型进行Meta分析。B:Meta分析结果汇总的敏感度是93%(95%可信区间89%-96%),特异度78%(95%可信区间70-85%)，阳性预测值是90%(95%可信区间86%-93%)阴性预测值85%(95%可信区间76%-91%)。见图1C:绘制SROC曲线首先绘制关于D、S的回归直线,见图2。求出的A=3.8749,B=0.2718。然后拟合出SROC曲线见图3。图15黑色散点表示研究的敏感度值和特异度值，其两边直线表示95%可信区间。直线越长，说明此研究的精确性越小，变异大，加权时给予的权重小；直线越短，说明此研究的精确性越大，变异小，加权时给予的权重大。Pooled代表加权汇总敏感度和特异度及95%可信区间。若散点均集中在较窄的区间内，说明散点表示的研究间同质性较强。图2纵坐标是D值,横坐标是S值。TPR真阳性率FPR假阳性率。黑色散点表示各研究D关于S的线性回归关系。回归直线截距A=3.8749,回归系数B=0.2718。回归方程为D=3.8749+0.2718×S图36坐标轴的纵坐标是敏感度（真阳性率），横坐标是100-特异度（假阳性率）。椭圆型黑色散点代表每个研究的敏感性和100-特异度估计值，椭圆的面积大小是根据各自权重赋予的。曲线下面积表示纳入研究的汇总得出得PDG-PET对孤立肺结节得诊断价值。四方型虚线框代表汇总得敏感度、特异度及其95%可信区间。SROC曲线可以评价诊断性试验效果，曲线越靠近坐标轴的左上方，曲线下面积越接近100%，则说明该试验的诊断敏感度高，特异度小，试验越可靠。本研究FDG-PET诊断孤立肺结节SROC曲线下面积是93.19%。D:敏感性分析结果。分别剔除B级文献9、10、11后的Meta分析结果显示差异很小，文献稳定性好。文献汇总敏感度（95CI）汇总特异度（95CI）SROC曲线下面积Q值剔除90.93（0.89－0.96）0.78（0.69－0.85）94.24﹪2.89（P＞0.75）剔除100.93（0.89－0.96）0.77（0.68－0.85）92.04﹪3.44（P＞0.75）剔除110.93（0.89－0.96）0.77（0.68－0.85）92.27﹪3.34（P＞0.75）不剔除0.93（0.89－0.96）0.78（0.70－0.85）93.19﹪3.61（P＞0.75）