IgG4相关疾病

中华临床免疫和变态反应杂志ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＬＬＥＲＧＹ＆ＣＬＩＮＩＣＡＬＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ　　　　　　　　Ｊｕｎｅ，２０１３·临床研究·基金项目：中华医学会临床医学研究专项基金（１２０４０６８０３６８），北京市科技新星（２００８Ｂ４９）；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科，北京１０００３２；＃通信作者电话：０１０６９１５８２２１，电子邮件：ｚｘｊｐｕｍｃｈ＠１２６ｃｏｍＩｇＧ４相关疾病误诊为多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病３例并文献回顾焦　洋，张　文，黄晓明，曾学军＃（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院普通内科，北京１０００３２）摘要：目的　通过病例资料分析ＩｇＧ４相关疾病特点，总结ＩｇＧ４相关疾病被误诊为多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病的原因，提高对此类疾病的诊断准确性。方法　回顾性分析２００８年１月至２０１２年１２月北京协和医院诊治的３例ＩｇＧ４相关疾病患者误诊为多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病的临床资料。结果　３例患者均为男性，年龄为５３～５７岁，均有全身广泛的淋巴结肿大及多系统受累，均曾行１次以上淋巴结活检。经病理检查，２例确诊、１例疑诊为多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病。筛查３例患者血清ＩｇＧ４水平均明显升高，均大于１３５０ｍｇ?Ｌ；正电子发射计算机断层显像仪ＣＴ（ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ?ｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴＣＴ）显示全身广泛淋巴结及多脏器摄取增高；２例患者病理免疫组化证实ＩｇＧ４阳性淋巴细胞占淋巴细胞５０％以上。３例患者最终被确诊为ＩｇＧ４相关疾病。经足量糖皮质激素及环磷酚胺治疗后３例患者的临床、血清学及影像学异常均迅速显著缓解。结论　ＩｇＧ４相关疾病易被误诊为多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病，对临床表现、血清ＩｇＧ４水平、ＰＥＴＣＴ检查及病理免疫组化的综合分析有助于ＩｇＧ４相关疾病的诊断。关键词：ＩｇＧ４相关疾病；Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病；免疫组化分析中图分类号：Ｒ５９３　　文献标志码：Ａ　　文章编号：１６７３８７０５（２０１３）０２０１５４０６ＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅＭｉｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓＭｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃＣａｓｔｌｅｍａｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ：ＡＴｈｒｅｅｃａｓｅｓＲｅｐｏｒｔａｎｄＬｉｔｅｒａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗＪＩＡＯＹａｎｇ，ＺＨＡＮＧＷｅｎ，ＨＵＡＮＧＸｉａｏｍｉｎｇ，ＺＥＮＧＸｕｅｊｕｎ＃（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ＆ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３２，Ｃｈｉｎａ）Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅａｎｄｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｒｅａｓｏｎｓｗｈｙＴｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅａｒｅｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃＣａｓｔｌｅｍａｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＷｅｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｍｅｄｉｃａｌｒｅｃｏｒｄｓｏｆｔｈｅｔｈｒｅｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ，ｗｈｏｗｅｒｅａｄｍｉｔｔｅｄｔｏＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌ（ＰＵＭＣＨ）ａｎｄｈａｄｂｅｅｎｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃＣａｓｔｌｅｍａｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｌｌｔｈｒｅｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｍａｌｅｓａｇｅｄ５３～５７ＴｈｅｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄｗｉｔｈｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄｌｙｍｐｈａｄｅｎｏｐａｔｈｙａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔＢｉｏｐｓｙｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｉｒｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓｗｅｒｅｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｗｉｔｈｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃＣａｓｔｌｅｍａｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅＨｏｗｅｖｅｒ，ａｌｌｔｈｅｉｒｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｅｌｅｖａｔｅｄＦｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ（ＦＤＧ）ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴＣＴ）ｓｃａｎｄｅｔｅｃｔｅｄａｂｎｏｒｍａｌＦＤＧｕｐｔａｋｅｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｓｉｎａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ；ＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｂｉｏｐｓｙｓｐｅｃｉｍｅｎｆｒｏｍｔｗｏｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｖｅａｌｅｄｔｈａｔｔｈｅＩｇＧ４ｐｏｓｉｔｉｖｅ?ＩｇＧｐｏｓｉｔｉｖｅｐｌａｓｍａｃｅｌｌｒａｔｉｏｓｗｅｒｅｍｏｒｅｔｈａｎ５０％ＴｈｅｙｗｅｒｅｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅＨｉｇｈｄｏｓｅｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｗｉｔｈｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ４５１ＩｇＧ４相关疾病误诊为多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病３例并文献回顾Ｖｏｌ７Ｎｏ２　　　　　　　　ｒｅｓｕｌｔｅｄｉｎｍａｒｋｅｄｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｈｙｓｉｃａｌ，ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄｉｍａｇｉｎｇａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　ＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓｏｍｅｔｉｍｅｓｃａｎｂｅｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃＣａｓｔｌｅｍａｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ｉｆｏｎｌｙｂａｓｅｄｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎＩｔｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｔｈｅｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｌｅｖｅｌｓ，ＰＥＴＣＴｓｃａｎａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｔｈｅＩｇＧ４ｐｏｓｉｔｉｖｅ?ＩｇＧｐｏｓｉｔｉｖｅｐｌａｓｍａｃｅｌｌｒａｔｉｏａｒｅｈｅｌｐｆｕｌｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅＫｅｙｗｏｒｄｓ：ＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ；Ｃａｓｔｌｅｍａｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ；ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓＣｈｉｎＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１３，７（２）：１５４１５９ＩｇＧ４相关疾病是近年开始被临床发现并逐步认识的自身免疫性疾病，系以１个或多个外分泌器官或淋巴结外组织似肿瘤样肿胀增大及血清ＩｇＧ４升高为主要特征的综合征。该疾病临床谱广泛，可表现为米库利兹病、自身免疫性胰腺炎、硬化性涎腺炎、腹膜后纤维化等多种疾病。目前，由于临床医务工作者对此病认识尚不普遍，且疾病累及器官、组织广泛，早期临床特征不强，诊断多依靠组织学结果，因此为疾病诊断带来了极大挑战。ＩｇＧ４相关疾病主要发病人群集中于５０～７０岁，男女比例约（２～３）∶１。患者一般存在多克隆血清ＩｇＧ４水平增高，但目前尚未发现明确的特异性抗体。受累脏器的组织学表现为ＩｇＧ４（＋）细胞为主的淋巴浆细胞浸润［１］。无论在好发年龄、临床表现还是组织学特点上，ＩｇＧ４相关疾病都与多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病有相似之处。如仅依靠传统病理检查而无相应血清学和免疫组化结果辅助，ＩｇＧ４相关疾病有时易被误诊为多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病。由于在治疗上两种疾病均有各自明确的治疗方案，且疗效和预后显著不同，因此鉴别诊断有重要的临床意义。本文回顾性分析了北京协和医院２００８年以来诊治的３例ＩｇＧ４相关疾病被误诊为多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病的临床资料，以期引起临床医生的重视。对象和方法对象回顾性分析２００８年１月至２０１２年１２月北京协和医院住院诊治的、曾误诊为多中心型Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病的ＩｇＧ４相关疾病患者的临床资料。方法记录每例患者的基本信息、发病年龄、病程、临床表现、受累脏器、实验室相关指标、治疗情况及出院转归等。ＩｇＧ４相关疾病诊断：血清ＩｇＧ４升高（＞１３５０ｍｇ?Ｌ）；组织病理检查可见组织淋巴细胞及ＩｇＧ４（＋）浆细胞浸润，ＩｇＧ４（＋）浆细胞占ＩｇＧ（＋）浆细胞比例＞４０％，伴组织纤维化或硬化；糖皮质激素治疗反应良好；可除外结节病、韦格纳肉芽肿、淋巴瘤和其他肿瘤。结　　果病例特点符合筛选条件的患者共３例，均为男性，年龄为５３～５７岁，均有全身广泛淋巴结肿大及多系统受累表现，均曾进行１次以上淋巴结活组织检查，且均因病理检查结果曾被诊断为Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病。３例患者筛查血清ＩｇＧ４均大于１３５０ｍｇ?Ｌ，组织病理检查可见组织丰富的淋巴细胞及ＩｇＧ４（＋）浆细胞浸润并伴组织纤维化或硬化，其中２例ＩｇＧ４（＋）浆细胞占ＩｇＧ（＋）浆细胞比例＞５０％。３例患者最终均被确诊为ＩｇＧ４相关疾病，经足量糖皮质激素及环磷酚胺治疗后临床、血清学及影像学异常均迅速显著缓解。病例资料例１，男，５７岁。２０１０年３月出现双眼睑反复肿胀、流泪，局部无疼痛。外院诊为泪腺炎，给予局部注射糖皮质激素后肿胀加重，眼裂明显变小，未进一步诊治。２０１１年９月，患者自觉双侧颌下肿物，左侧稍大于右侧，无触痛，行左侧颌下肿物摘除术。病理检查：大小不等淋巴滤泡分布整个淋巴结实质，滤泡外套层小淋巴细胞呈同心圆排列，呈葱皮样，并见毛细血管穿入滤泡，形成棒糖状结构；毛细血管管壁增厚伴玻璃样变性，生发中心萎缩；滤泡之间可见多量５５１中华临床免疫和变态反应杂志　　　　　　　　Ｊｕｎｅ，２０１３的浆细胞、嗜酸粒细胞、免疫母细胞，考虑符合Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病。为进一步诊治入院。入院查体：双侧眼睑肿胀，右侧颌下腺肿大，约２ｃｍ×２５ｃｍ，左侧颌下可见一斜行手术瘫痕，长约３ｃｍ。左侧颈后及右侧腹股沟可分别触及１个０５ｃｍ×０５ｃｍ淋巴结，质韧、可活动、无触痛。实验室检查：嗜酸粒细胞绝对值２７５×１０９?Ｌ；ＩｇＧ２２４ｇ?Ｌ，ＩｇＧ４３０５００ｍｇ?Ｌ；ＩｇＥ２４３７ｋＵ?Ｌ；血细胞沉降率（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎｒａｔｅ，ＥＳＲ）２２ｍｍ?１ｈ；超敏Ｃ反应蛋白（ｈｉｇｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＣｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ，ｈｓＣＲＰ）６４９ｍｇ?Ｌ；前列腺特异抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＡ）阴性。正电子发射计算机断层显像仪ＣＴ（ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ?ｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴＣＴ）检查示双侧颌下、颌后、颁下、颈根部、锁骨上、腋下和纵隔、双肺门、第７、８胸椎右侧、第１２胸椎水平腹膜后至盆腔内双侧骼血管旁和双侧腹股沟见多个放射性摄取增高结节，大小为０５～３８ｃｍ，标准摄取值（ｓｔａｎｄａｒｄｕｐｔａｋｅｖａｌｕｅ，ＳＵＶ）为１４～６２，脾脏、肝脏及右侧前列腺代谢增高。结合病史、临床症状及体征、辅助检查，考虑为ＩｇＧ４相关疾病。淋巴结病理会诊：病变符合ＩｇＧ４相关淋巴结增生性病变。免疫组化结果示ＩｇＧ４（＋）浆细胞?ＩｇＧ（＋）浆细胞为５０％。给予口服泼尼松４０ｍｇ，１次?ｄ及环磷酚胺０４ｇ，１次?周静脉滴注。治疗３个月后，患者泪腺及颌下腺明显缩小，皮肤病变好转。复查血常规，结果示嗜酸粒细胞比例及绝对值恢复正常，ＥＳＲ３ｍｍ?１ｈ，ＩｇＧ９８ｇ?Ｌ；ＰＥＴＣＴ复查结果提示病变较前明显好转。例２，男，５３岁。２０１１年１０月出现尿频、尿急，日尿１０余次，夜尿７～８次，每次尿量约５０～１００ｍｌ，伴排尿不尽感，无尿痛、肉眼血尿。自服抗生素及“前列康”，上述症状未见缓解，未进一步就诊。２０１２年４月，患者出现阵发性左中腹轻度胀痛，每次持续１０ｍｉｎ，伴反酸、