中国妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)指南

2011年中国ICP指南2导言◆妊娠期肝内胆汁淤积综合征（intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）是一种严重的妊娠期并发症，是导致围产儿病死率升高的主要原因之一。其发生有明显的地域及种族差异。目前，我国无确切的ICP流行病学资料，迄今国际上尚无有关ICP的一致诊疗意见，也缺乏基于循证医学并适合于我国的诊治指南。本指南旨在帮助临床医师对ICP诊疗做出合理的临床决策，并非强制性标准，也不可能包括或解决ICP诊治中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时，在参考本指南基础上，需全面评估患者具体病情及检查结果，制定合理的诊治方案。1、孕妇因素：年龄35岁具有慢性肝胆疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬变、胆结石和胆囊炎、非酒精性胰腺炎、口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积病史家族中有ICP病史前次妊娠有ICP病史（有报道再次妊娠ICP复发率在40%-70%）一、高危因素2、本次妊娠因素：双胎妊娠（多胎妊娠尚不清楚）人工受精后孕妇一、高危因素1、皮肤瘙痒：主要首发症状初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部。夜间加重、严重者可引起失眠。70%以上发生在孕晚期，平均孕周为30周，也有少数孕中期出现。大多分娩后24-48小时缓解，少数1周或1周以上缓解。二、临床表现2、黄疸：瘙痒后2-4周部分患者可出现发生率20%-50%多数仅轻度黄疸，分娩后1-2周内消退二、临床表现3、皮肤抓痕：不存在原发皮损，而是因皮肤瘙痒抓挠皮肤出现条状抓痕，皮肤活检无异常表现二、临床表现4、其他表现：少数可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢极少数出现体质量下降及维生素K相关凝血因子缺乏，后者可能增加产后出血风险二、临床表现1、胆汁酸系列：其改变是ICP最主要的实验室证据目前的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸（文献报道评价：①ICP孕妇总胆汁酸水平较健康孕妇显著上升，可用于评价ICP严重程度；②甘胆酸敏感性强，可作为筛查和随访ICP的指标）三、辅助检查2、肝酶系列：①AST、ALT水平正常或轻度升高，与胆汁酸水平升高无明显先后顺序，其变化与血清总胆汁酸、胆红素变化不平行。升高波动在正常值的2-10倍，分娩后10天左右正常，不遗留肝脏损害；三、辅助检查2、肝酶系列：②血清α-谷胱甘肽转移酶上升，反应肝细胞损害快速而特异的指标。在ICP诊断中的敏感性及特异性可能优于胆汁酸和肝酶；③血清α-羟丁酸脱氢酶水平较健康孕妇显著升高，升高水平与总胆红素、直接胆红素及碱性磷酸酶呈正相关，但作为评估ICP严重程度的指标未见支持性证据。三、辅助检查3、胆红素系列：一般总胆红素水平正常或轻度升高，平均30-40μmol/L，最高不超过170μmol/L，以直接胆红素升高为主4、肝炎病毒学系列检查：单纯ICP者，肝炎病毒学系列检查为阴性三、辅助检查5、肝脏B超检查：ICP肝脏无特征性改变，因此肝脏B超检查对ICP诊断意义不大，仅对排除孕妇有无肝胆系统基础疾病有重要意义6、肝脏病理检查：肝组织活检是有创性操作，尽在诊断不明，而病情严重时进行三、辅助检查7、胎盘病理检查：ICP孕妇胎盘组织光镜及电镜检查：胎盘绒毛板及羊膜均有胆盐沉积，合体滋养细胞肿胀、增生、合体芽增多，血管合体膜减少，绒毛间质水肿、绒毛间隙狭窄、新生绒毛较多，有的绒毛内无血管生长，绒毛小叶间新绒毛互相粘连，占据了绒毛间腔的有限空间，使绒毛间腔更加狭窄。尚无证据显示ICP胎盘重量、体积及厚度与健康孕妇胎盘存在差异。三、辅助检查1、妊娠期筛查：产前检查常规询问有无瘙痒，瘙痒者测定并跟踪血甘胆酸或总胆汁酸水平变化妊娠合并黄疸、肝酶和胆红素水平升高者，即测定血甘胆酸和总胆汁酸水平ICP高危因素者，孕28周测定血甘胆酸水平，正常者3-4周后复发一般孕妇32-34周常规测定血甘胆酸或总胆汁酸水平四、诊断2、诊断的基本要点：起病大多数在孕晚期，少数在孕中期以皮肤瘙痒为主要症状，以手掌、脚掌及四肢为主，程度轻重不等，无皮疹，少数孕妇出现轻度黄疸全身状况良好，无明显消化道症状可伴肝功能异常，主要是AST和ALT轻中度升高可伴血清胆红素升高，以直接胆红素为主分娩后瘙痒及黄疸迅速消退，肝功能迅速恢复正常四、诊断3、确诊要点：甘胆酸敏感性强、特异性弱，总胆汁酸特异性强、敏感性弱空腹检测血甘胆酸水平≥10.75μmol/L（正常值5,61μmol/L）或总胆汁酸≥10μmol/L可诊断为ICP四、诊断4、严重程度判断：轻度：①生化：血清总胆汁酸10-39μmol/L，甘胆酸10.75-43μmol/L，总胆红素＜21μmol/L，直接胆红素＜6μmol/L，丙氨酸氨基转移酶＜200U/L，天冬氨酸氨基转移酶＜200U/L。②临床症状：瘙痒为主，无明显其他症状。四、诊断4、严重程度判断：重度：①生化：血清总胆汁酸≥49μmol/L，血清甘胆酸≥43μmol/L，总胆红素≥21μmol/L，直接胆红素≥6μmol/L，丙氨酸氨基转移酶≥200U/L，天冬氨酸氨基转移酶≥200U/L。②临床症状：瘙痒严重，伴有其他症状，＜34孕周发生ICP、合并多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者无明显其他症状。四、诊断1、目标：缓解瘙痒、降低血总胆汁酸水平，改善肝功能；最终达到延长孕周，改善妊娠结局的目的。五、治疗2、病情监测：①孕妇生化指标监测：血甘胆酸10.75-21.5μmol/L、总胆汁酸10-20μmol/L或丙氨酸氨基转移酶＜100U/L且无宫缩者，若孕周＜32周，1-2周复查；若孕周＞32周，1周复查血甘胆酸＞21.5μmol/L、总胆汁酸＞20μmol/L或丙氨酸氨基转移酶＞100U/L，无论孕周大小，需1周复查五、治疗2、病情监测：②胎儿宫内状况监测：胎动：评估胎儿宫内状态最简便即时方法。胎动减少、小时、频繁或无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号，应立即就诊。胎儿电子监护：NST推荐33-34周，每周1次，34周后每周2次。ICP有无任何预兆胎死宫内可能，产程初期OCT异常对围产儿预后不良的发生有良好的预测价值。ICP阴道分娩者产程初期常规做宫缩负荷试验。五、治疗2、病情监测：②胎儿宫内状况监测：脐动脉血流分析：S/D对预测围产儿预后可能有意义，建议孕34周后每周检测一次。产科B超：仅能作为了解胎儿宫内情况的瞬间指标，对ICP胎儿宫内安危的敏感性、特异性有待研究羊膜腔穿刺和羊膜镜检查：不建议作为ICP孕妇常规检查，仅建议在了解羊水性状、胎儿成熟度甚至宫内注药时应用。五、治疗3、门诊管理：门诊管理患者的标准：无症状或症状较轻、血甘胆酸＜21.5μmol/L或总胆汁酸＜20μmol/L、丙氨酸氨基转移酶＜100U/L，且无规律宫缩。方法：口服降胆酸药物，7-10天1个疗程。评估：根据症状是否缓解及实验室检查结果综合评估，如治疗有效，则继续服药治疗直至血甘胆酸或总胆汁酸接近正常。随访：缩短产检间隔，重点监测血甘胆酸及总胆汁酸指标，加强胎儿电子监护，病情无好转，则需住院治疗五、治疗4、住院患者标准：血甘胆酸≥21.5μmol/L或总胆汁酸≥20μmol/L、丙氨酸氨基转移酶＞100U/L和（或）出现黄疸。ICP患者出现规律宫缩ICP患者瘙痒严重者门诊治疗无效者伴其他情况需立即终止妊娠者孕周在28-32周后的ICP患者五、治疗5、一般处理：低脂饮食适当休息，左侧卧位为主，增加胎盘血流量，计数胎心胎动每日吸氧3次，每次30min，改善胎儿胎盘供氧局部皮肤涂抹含有薄荷醇的润肤霜、炉甘石制剂，能缓解瘙痒症状，无副作用，但疗效不明确重视其他不良产科因素治疗，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病治疗五、治疗6、药物治疗：①基本原则安全、有效、经济及简便的原则。目前尚无一种药物能治愈ICP。无论哪种治疗方案，治疗前必须检查总胆汁酸系列、肝功能、胆红素及凝血功能，治疗中及治疗后需及时监测治疗效果、观察药物不良反应，及时调整用药。五、治疗6、药物治疗：②降胆酸基本药物熊脱氧胆酸：缺乏大样本随机对照试验，但与其他药物对照治疗相比，在缓解瘙痒、降低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后方面均有优势，推荐作为ICP治疗一线药物，但停药后可出现反跳现象。剂量：15mg·kg-1·d-1的剂量，分3次口服，常规剂量疗效不佳，而又未出现明显副反应时，可加大剂量每日1.5-2.0g五、治疗6、药物治疗：②降胆酸基本药物S-腺苷蛋氨酸：可改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周等，停药后也存在反跳，建议作为ICP临床二线用药或联合治疗。剂量：静脉滴注每日1g，疗程12-14d，口服500mg，每日2次。总胆汁酸和甘胆酸水平较高者，推荐静脉滴注每日2g。五、治疗6、药物治疗：③降胆酸药物联合治疗尚无统一的联合治疗方案。较集中的联合方案是：UDCA250mg每日3次口服，联合SAMe500mg每日2次静脉滴注，能改善瘙痒症状及生化治疗。建议重症、进展性、难治性ICP患者考虑联合治疗。五、治疗6、药物治疗：④辅助治疗护肝治疗：血清肝酶升高，其他指标未见异常者，降胆汁酸治疗基础上使用护肝药物，不宜同时应用多种抗炎护肝药物，以免加重肝脏负担。改善瘙痒：薄荷类、抗组胺药物、苯二氮卓类药物对瘙痒有缓解作用，以薄荷类药物较为安全。血浆置换：重症ICP治疗，不列入诊疗常规。维生素K应用：支持产前使用维生素K减少出血风险。五、治疗1、终止妊娠时需考虑的因素：孕周：ICP孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标。病情严重程度：包括发病孕周、病程、瘙痒程度、生化指标（特别是血甘胆酸、总胆汁酸、肝酶、胆红素）最高值和治疗后便会等，但无具体标准。胎儿监护指标：无证据证明胎儿宫内死亡与胎心监护指标异常之间有相关性。六、产科处理2、ICP孕妇产科处理：继续妊娠并严密观察：①血清甘胆酸＜43μmol/L或总胆汁酸＜30μmol/L，肝酶水平正常或轻度升高，无黄疸，孕周＜40周，可等待自然临产经阴道分娩；②孕周＜34周时，尽可能延长孕周。六、产科处理2、ICP孕妇产科处理：尽早终止妊娠：①孕周＞37周，血清甘胆酸≥43μmol/L或总胆汁酸＞30μmol/L，伴有黄疸，总胆红素＞20μmol/L；②孕周34-37周，血甘胆酸≥64.5μmol/L或总胆汁酸＞40μmol/L，伴有黄疸，总胆红素＞20μmol/L；或寄往因ICO致围产儿死亡者，此次妊娠达34周，又诊断重度ICP；③孕周32-34周；重度ICP，宫缩大于4次/h或强度大于30mmHg，保胎药物治疗无效者；④重度ICP；孕周＞28周，高度怀疑胎儿宫内窘迫。六、产科处理2、ICP孕妇产科处理：权衡后综合考虑：①孕周34-37周，血清甘胆酸43-64.5μmol/L或总胆汁酸30-40μmol/L；②孕周＜34周时，血甘胆酸≥64.5μmol/L或总胆汁酸＞40μmol/L；③ICP合并其他产科合并症：如双胎妊娠、子痫前期。六、产科处理3、阴道分娩：指征：ICP轻度；无产科其他剖宫产指征者；孕周＜40周。引产和产程管理：①引产：注意避免宫缩过强加重胎儿缺氧；②产程管理：初期常规行OCT检查，产程中密切监测宫缩、胎心率变化，避免产程过长，做好新生儿窒息复苏准备，若存在胎窘，放宽手术指征。六、产科处理4、剖宫产指征：重度ICP；既往死胎死产、新生儿窒息或死亡史；胎盘功能严重下降或高度怀疑胎窘；合并双胎或多胎、重度子痫前期等；合并其他阴道分娩禁忌症者。六、产科处理