NRDS、ARDS 固尔苏-王莉

急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS),新生儿呼吸窘迫综合征(neonatalrespiratorydistreessyndrome,NRDS)NRDS和ARDS的异同及固尔苏在两者的应用价值NRDS:主要是由于缺乏PS引起，呼气末肺泡萎陷,致使生后不久出现进行性加重的呼吸窘迫和呼吸衰竭.病理上以肺不张和肺透明膜形成为特征。发生与胎龄密切相关，即胎龄愈小RDS发生率愈高。26w90%28w80%30w70%32w55%34w25%36w12%term1～2%肺表面活性物质缺乏肺泡萎陷、肺不张肺透明膜形成II型细胞代谢障碍通气不足、V/P比例失调肺泡液、蛋白外漏PaCO2、PaO2肺泡上皮肺泡血流减少毛细血管内皮损伤呼吸+代谢性酸中毒肺血管收缩发病机制RDS易感因素因素机理早产PS不足或缺乏窒息低氧和代酸低体温低灌注和代酸前置胎盘胎盘早剥母亲低血压胎儿血容量减少糖尿病母亲婴儿(IDM)高血胰岛素拮抗肾上腺皮质激素剖宫产肾上腺皮质激素分泌减少生后2~6小时呼吸窘迫：呼吸急促、发绀、鼻扇、吸气性三凹征、呼气呻吟；呼吸窘迫呈进行性加重；胸廓扁平，呼吸音减低，可闻及细湿啰音；恢复期动脉导管开放：喂养困难、呼吸暂停、水冲脉、心率↑胸骨左缘2肋间收缩期杂音，心力衰竭；3天后病情明显好转，有并发症者病程长。辅助检查泡沫试验：胃液1ml加95%酒精1ml，振荡15s，静置15min后沿管壁有多层泡沫表明PS多，可除外RDS，无泡沫表明PS少可考虑为RDS，在两者之间为可疑；卵磷脂/鞘磷脂（L/S）比值：≥2提示肺成熟，1.5~2可疑，＜1.5为肺未成熟血气分析：PaO2↓PaCO2↑酸中毒双肺呈普遍性透过度降低可见弥漫性均匀一致的细颗粒网状影4hafterbirthARDS:新生儿ARDS是指由心源性以外的各种病理刺激(如窒息缺氧、羊水胎粪吸入、感染、休克等)后发生的急性、进行性呼吸困难和缺氧、呼吸衰竭。1989年Faix等首先报道了11例足月新生儿ARDS,并首次提出了ARDS可以而且确实在新生儿中存在。围生期窒息、败血症是导致新生儿间接肺损伤的最常见高危因素,而胎粪吸入综合征(MAS)、肺炎则是导致新生儿直接肺损伤的最常见高危因素。此外,在致直接肺损伤的高危因素中，高浓度氧、呼吸机相关性肺损伤亦是新生儿期、尤其是早产儿肺损伤的重要原因。肺表面活性物质缺乏肺透明膜形成渗出物沉积在裸露的基底膜上肺泡渗出富含蛋白质的水肿液肺微血管通透性增高，Ⅰ型肺泡上皮细胞发生坏死、脱落肺泡腔内炎性细胞浸润窒息、感染、缺氧等肺部弥散性损害高浓度氧、呼吸机相关性肺损伤Ⅱ型肺泡上皮细胞分化为Ⅰ型肺泡上皮细胞,间质成纤维细胞增殖并迁入肺泡腔纤维性渗出物中肺顺应性降低通气不足、V/P比例失调肺泡萎陷、肺不张PaCO2、PaO2呼吸困难、缺氧ARDS发生发展的中心环节是多种损伤因素导致的瀑布式炎症级联反应。1.中性粒细胞(PMN)介导的肺损伤早期,IL8等趋化因子使PMN迁移至肺内,在IL6等作用下,通过黏附分子和受体间作用黏附于内皮细胞表面而滞留在肺内。此后,PMN脱颗粒释放活性氧、蛋白水解酶和细胞毒素,使肺血管内皮和肺泡上皮受损,富含蛋白水肿液进入肺间质和肺泡腔,PS被灭活,肺顺应性降低,导致肺通气和换气功能障碍。2.细胞因子介导的肺损伤ARDS不仅仅是单纯意义上的肺部疾病,也是全身炎性反应在肺部的突出表现。炎症反应和炎症反应调节失控导致多形核白细胞、肺泡巨噬细胞等细胞激活,引起TNF、IL1、IL6、血栓素A2等促炎因子释放,通过细胞间信息传导,炎症反应进一步放大,导致肺损伤恶化。研究发现,ARDS患儿支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL8、TNF、IL1和IL6等促炎因子水平显著增高,且持续时间长,下降缓慢；同时,抗炎因子IL4、10等缺乏或不规律分泌,致使肺部炎症反应失控并持续存在。3.内皮细胞和上皮细胞损伤肺泡毛细血管屏障功能的完整性是保证气体交换正常进行的必要条件。ARDS发生后部分肺泡上皮细胞发生坏死,紧密的细胞屏障受到破坏,PS分泌和肺泡液转运功能受损,富含蛋白的水肿液聚集在肺泡腔内,同时肺泡间隙血清蛋白和蛋白水解酶也进一步加重其损伤,导致肺不张和低氧血症。此外,Ⅱ型肺泡上皮细胞凋亡增加也促进ARDS的发展。4.氧中毒临床和动物实验均表明,肺直接暴露于高浓度氧中,引起肺泡毛细血管通透性增高、肺泡液渗出增多、炎性损伤、纤维蛋白沉积及PS活性降低等非特异性改变；同时吸入高浓度氧后机体产生大量氧自由基,由于新生儿抗氧化酶系统发育不成熟,当氧自由基的产生超过机体清除能力时,氧自由基可干扰细胞代谢,损害细胞结构,导致肺损伤。5.机械通气诱导的肺损伤吸气峰压过高或高潮气量可直接破坏气管、支气管树结构,引起PS缺乏,触发炎性因子瀑布反应,致使肺细支气管上皮损伤及大部分终末肺泡萎陷。新生儿、尤其是早产儿肺间质和肺泡结构不成熟,肺弹力纤维和结缔组织发育不全,呼吸道顺应性高,峰压过高易造成肺泡破裂,气体进入肺间质,导致肺间质气肿。病理生理改变以肺顺应性降低和弥散性渗出，肺内分流增加及通气血流比失调为主要特征。若渗出物被完全吸收,则肺泡结构恢复正常,否则发生间质性纤维化改变因此,当临床上遇到足月新生儿窒息、吸入性肺炎、胎粪吸入综合征(MAS)、败血症、休克后出现进行性呼吸困难、顽固性低氧血症、用头罩和CPAP供氧不能纠正,胸片表现弥漫性肺浸润影或白肺,在排除其他呼吸系统、心血管疾病和脑部病变的基础上,应高度怀疑ARDS的存在。新生儿ARDS具有以下特点:􀀁⒈宫内窘迫、窒息、吸入综合征、宫内感染性肺炎等是新生儿ARDS最常见的高危因素。􀀁⒉发病快,病程进展迅速。生后不久即表现为进行性呼吸困难,且病情发展快,病情危重,预后凶险。⒊顽固性低氧血症,一般供氧难以纠正，PaO2/FiO2≤200mmHgARDS早期(临床出现呼吸窘迫后12~24h)胸部X线表现:正常或两肺纹理增多、模糊,可伴有散在斑片影;中期(发病24~48h)表现:两肺透光度降低呈毛玻璃样改变,显示弥漫性间质水肿,但无肺淤血和小叶间隔线征象;晚期(发病48~72h以后)表现:病变多为双侧性,波及两肺大部或呈白肺状。足月儿ARDS肺部X线表现特点与NRDS不同:①肺部X线改变严重程度与原发病有关;②ARDS是继发性病变,在ARDS前由于原发性病变,肺部已存在原发灶、阻塞性肺气肿或代偿性肺气肿征象,右膈肌可在第8~9肋间;③ARDS在病变发展极期,胸片可呈白肺表现,它的初期病理基础是肺水肿,肺容积可稍大;④ARDS早期看不到细颗粒网状影,早期表现为肺纹理增粗模糊,可见小片状浸润阴影,提示伴有泡性肺水肿;⑤ARDS胸片表现的支气管充气征比NRDS粗大,可能因为肺泡支气管与细支气管在病变早期即已冲满液体,仅可见2~3级支气管的充气征象;⑥ARDS胸片表现变化快。在机械通气数小时后肺透亮度可明显改善。这是因为正压通气可使肺内液体吸收,改善肺泡Ⅱ型细胞功能而NRDS肺发育不成熟肺泡不可能迅速扩张。NRDS早期看到细颗粒网状影,无肺气肿征,肺容积不变新生儿ARDS诊断标准为Demirakca等参照1994年NAECC的ALI/ARDS诊断标准所制订主要内容包括:1.急性起病；2.PaO2/FiO2200mmHg；3.胸片显示双肺浸润影伴肺水肿改变；4.超声心动图检查无左房高压表现；5.胎龄34周,有败血症或MAS等明确病史并除外原发性PS缺乏者。诊断标准1994年美国和欧洲ARDS评审会议制订的急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)和ARDS的诊断标准。ARDS的诊断标准:1.均为急性起病;2.正位X线胸片呈双肺有弥漫性浸润影;3.肺动脉楔压≤18mmHg或无左心房压力增高的临床证据;4.PaO2/FiO2的比值≤200mmHg。对于新生儿ARDS的治疗尚无统一规范的方案,其治疗原则主要是采取针对原发病、纠正组织缺氧、降低肺动脉压等综合治疗。1.纠正组织缺氧机械通气是治疗ALI/ARDS的基础,但也是单一的、最重要的致肺损伤危险因素,因此,应采取各种措施,尽量减少插管机会。应重视鼻塞持续呼吸道正压通气的应用,注意维持PEEP在合适水平,以维持足够的FRC，防止肺不张。机械通气是治疗新生儿ARDS的最重要也是最基础的手段,但也是最重要的致肺损伤的危险因素。ARDS时肺的机械力学改变主要表现为功能残气量及肺的顺应性明显降低,往往需要较高的呼吸机参数。随之而来的气压/容量伤、氧中毒等会进一步加重肺损伤,从而使ARDS的症状加重,形成恶性循环,使患儿对呼吸机的压力及氧浓度等参数的要求越来越高,极容易产生如气漏、肺出血、IVH等严重并发症。机械通气时潮气量、吸气峰压、氧浓度应控制在最低限度；维持组织可耐受的最低PaO26.67~7.33kPa)和最高PaCO26.67~8.0kPa,即所谓允许性高碳酸血症,以减少气压/容量伤、氧中毒发生。近年来临床研究表明,高频通气在提高平均呼吸道压和改善氧合方面优于常频呼吸机,且心排出量不受影响,气漏的发生率也未增加,因此,当常频通气不能改善氧合时应尽早选用高频通气。氧疗过程中应监测血气,并根据结果作适当调整。(1)吸入NO:ARDS时常伴持续性肺动脉高压(PPHN)。iNO是目前唯一的高度选择性的肺血管扩张剂。它主要是通过增加血管平滑肌cGMP水平,使肺血管舒张,在不影响全身循环的情况下,降低肺动脉高压(PH),减少肺内分流,改善肺通气/血流比例,增加氧合;同时能减弱ARDS早期白细胞聚集,减少PMN释放炎症介质,因此还具有潜在的抗感染作用。(2)磷酸二酯酶(PDE5):尽管iNO可有效降低肺动脉压,但iNO的撤离可出现反跳性肺血管痉挛和PH。大量研究表明,同时联合应用iNO和PDE5抑制剂如双嘧达莫或扎普司特,会起到进一步增强iNO疗效并减少吸入量、提高iNO血氧体积分数的效果,同时可预防反跳性肺血管痉挛及PH的发生。但双嘧达莫对肺血管缺乏特异性,且有抑制血小板聚集的作用,与iNO联合使用可能导致有颅内出血倾向的新生儿尤其早产儿病情恶化,因此需谨慎对待。近年来,另一种PDE5抑制剂(西地那非(sildenafil)又称万艾可(viagra)被试用于新生儿PPHN的治疗,显示出选择性作用于肺血管床、降低PH、对体循环压无显著影响等特点,且可改善部分iNO治疗无效患儿的临床症状,与iNO合用可预防前者停药后的反跳。但因该药尚未被批准用于儿科及新生儿,特别是近年有报道早产儿应用后加速视网膜病(ROP)进展,因此需进一步临床研究。(3)前列环素(PGI2):PGI2可使cAMP增加,引起血管舒张。近年已证实气管内应用PGI2能选择性降低肺血管阻力。因cAMP和cGMP是PDE5的共同底物,故PGI2与iNO或PDE5抑制剂联合应用有协同作用。可雾化吸入(4)PS:研究表明,PS功能异常是导致ARDS患者肺功能障碍的重要原因之一。给予外源性PS能使肺泡均一扩张,肺血管阻力下降而改善氧合、降低肺动脉压PS功能异常主要是由于:(1)肺部严重病变直接损伤肺泡Ⅱ型细胞,使PS合成减少;炎性反应过程中产生的TNF和过氧化氢均可抑制PS中磷脂的合成,从而导致内源性PS总量减少。(2)ARDS患者肺灌洗液卵磷脂和磷脂酰甘油占总磷脂比例减少,而磷脂酰肌醇、鞘磷脂的比例增加,肺表面活性蛋白A水平减少。PS的成分改变可能是导致PS功能障碍的原因之一。关于PS的用药剂量不等,总的趋势是大剂量用药疗效优于小剂量,因药在滴入呼吸道时,会有一部分PS被消耗,另一部分PS被抑制性物质所抑制。还有的研究表明,重复用药优于单次用药,3.其他治疗(1)抗氧化治疗:ARDS时激活的炎症细胞包括巨噬细胞和PMN呼吸爆发可产生氧自由基;此外,高浓度氧也可产生大量氧自由基。因此,给予抗氧化治疗,通过清除氧自由基、降低肺内脂质过氧化反应,从而对肺损伤有保护作用。N乙酰半胱氨酸(NAC)为谷胱苷肽的前体,补充NAC可减少ARDS持续时间、改善氧合和减少