乙肝抗病毒及异甘草酸镁治疗病例分享

张月荣主任医师，硕士，兰州市第一人民医院感染科主任。省医学会感染病专业委员会委员，兰州市医学会肝病专业委员会副主任委员长期从事肝病、感染及消化系疾病的诊治工作。擅长内镜下食管静脉曲张套扎及硬化术等。主持省市科研课题7项。兰州市第一人民医院感染科抗炎保肝治疗的临床地位及病例分享张月荣总结病例分享目录抗炎保肝的作用机理及地位为规范肝脏炎症的预防和诊治工作，对近年来国内外有关各类常见肝脏炎症的定义、病因、发病机制、临床诊断、治疗及预防的研究文献进行综合分析，临床医务人员参考众多保肝药物广泛应用于临床，尚存诸多不同意见及不合理用药现象前言各种肝病常伴有炎症反应，肝纤维化/肝硬化及癌变是最常见肝病进展形式及转归HBV,HCV感染肝硬化肝纤维化静脉回流受阻寄生虫酒精ASH药物毒性酒精性脂肪肝肝细胞受损加密基因自身免疫性攻击胆汁淤积代谢性疾病炎症介质细胞募集HSC活化肝星状细胞肌成纤维细胞骨髓纤维细胞单核细胞MFB-pool增值胶原↑弹性↑蛋白聚糖↑糖蛋白↑透明质酸↑原发性肝细胞肝癌病因治疗间接抗炎“抗炎”是核心是基础控制炎症阻止肝病进展肝脏炎症是肝病进展的病理基础，是各种肝病的共同通路纤维化肝硬化抗纤维化治疗病因治疗至关重要，但不能取代“抗炎”病因治疗间接控制炎症方能阻止肝病进展并非所有肝病均有有效的病因治疗手段病因控制不代表肝脏炎症解除纤维化的始动因素是炎症纤维化肝硬化时仍有炎症存在“抗炎”不应该被认为是肝病的辅助治疗手段“抗炎”是针对肝损伤机制的治疗“抗炎”是肝病治疗的核心/基础关键在于深入探讨肝脏炎症的发生机制，选好靶点，研发有效“抗炎”药物抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，不能取代抗病毒等病因治疗；反之，抗病毒等病因治疗在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治疗（I）2014肝脏炎症及其防治专家共识推荐意见5正确认识“抗炎”在肝病治疗中的地位陕北榆林靖边县龙洲乡丹霞地貌2014年7月18日摄肝损伤的药物干预缓解炎症药物抗氧化、解毒药物降酶药物细胞膜保护剂退黄药物改善肝脏微循环促胆汁分泌改善肝细胞代谢促进肝细胞再生抗纤维化激素;甘草酸[甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁]还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：葡醛内酯：肝泰乐;乙酰半胱氨酸多烯磷脂酰胆碱扶正化淤胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝复乐、丹参口服制剂熊去氧胆酸;腺苷蛋氨酸;门冬氨酸钾镁/丹参注射液;苦参碱;茵栀黄注射液低分子右旋糖苷;前列地尔（凯时）;丹参注射液口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、辅酶A、肌苷、维生素B1、B12、叶酸促肝细胞生长因子胰高糖素-胰岛素（G-I）疗法联苯双酯；五酯片分类作用机制抗炎类•抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子•免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性•可抗过敏、抑制钙离子内流•甘草酸类制剂，代表药物异甘草酸镁注射液（天晴甘美）、甘草酸二铵脂质复合物（天晴甘平）非抗炎类修复肝细胞膜类•与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生•代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类•参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复•代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁抗氧化类•抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力•代表药物为水飞蓟素类利胆类•促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用•代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸《共识》保肝药物分类及其作用机制阐述甘草酸制剂----多个《指南》推荐的保肝药物–《肝脏炎症及其防治专家共识》2014年–《丙型肝炎防治指南》2004年版–《慢性乙型肝炎防治指南》2005年、2010年版–《酒精性肝病诊疗指南》2010年修订版–《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》2010年版–《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》2007年版–《肝纤维化中西医结合诊疗指南》2004年版–《肝衰竭诊疗指南》，2006年版–……抗炎保肝药物兰州黄河2013年7月21日摄甘草甜素片2005年1994年1988年1948年甘草酸粗提混合物以β体单铵盐为主的混合复方制剂α体甘草酸为主β体甘草酸单铵强力新、强力宁、复方甘草酸苷甘利欣甘草酸二铵异甘草酸镁第一代第二代第三代第四代甘草酸二铵脂质复合物天晴甘平甘草酸自1948年发现以来,因可有效治疗各种原因引起的肝损伤,延缓甚至逆转疾病的进程,在肝病的整体治疗策略中占有重要的地位。因此,开发安全、有效的治疗肝损伤药物对肝病的治疗具有重大意义。β体含量α体含量成分不能确定30%60%99.9%天晴甘美—手性药物甘草酸领域手性药物技术的实际应用☆单一的α甘草酸构型镁盐制剂☆甘草酸的理想构型☆甘草酸制剂中的全新的化合物甘草酸制剂的研发历程土耳其爱琴海2015年3月13日摄Ref：研究天晴甘美与β体甘草酸在小鼠体内分布的研究胡琴等南京医科大学药理系20睾丸0406080肺脑心肝胰脾胃小肠肾肌肉皮肤脂肪%天晴甘美β体甘草酸α-甘草酸靶向分布→增加抗炎作用降低副反应甘草酸是手性药物体甘草酸体甘草酸肝脏分布：α体:β体2倍肾脏分布：α体：β体1/4倍◆α-甘草酸组织分布的肝脏靶向性显著高于β-甘草酸，更适合治疗肝脏疾病◆α-甘草酸组织分布的肾脏靶向性显著低于β-甘草酸，降低了不良反应风险β-甘草酸抑制肾脏11-β羟基类固醇脱氢酶(11β-OHSD)活性，长期使用会引起伪醛固酮症(pseudo-aldosteronism，PA)引起盐皮质激素过量的综合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症及尿钾排泄。病例分享病例一主诉：间断乏力、腹胀5余年，加重2月现病史：5年前查出肝硬化腹水，HBVDNA：5.203E+06IU/ml；腹部超声示：门脉性肝硬化并门脉高压，巨脾腹水。给予拉米夫定100mg/日，3月后复查HBVDNA：5.203E+04IU/ml，2012年12月因疲乏、腹胀、双下肢水肿10天收入院。患者性别：女年龄53住院号：351671乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg阳性*COI阴性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg阳性*COI阴性乙型肝炎病毒核心抗体HBcAb阳性*COI阴性乙肝病毒DNAHBVDNA1.78*10^50~1000cps/ml白蛋白ALB25↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基转移酶ALT224↑7~40U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST203↑13~35U/L总胆红素TBIL78.4↑3.4~30.0μmol/L白细胞计数WBC1.6↓3.5~9.510^9/L中性粒细胞NEU0.9↓1.8~6.310^9/L血红蛋白HGB6115~150g/L血小板计数PLT27↓100~32010^9/L凝血酶原时间PT18.311~16s凝血酶原活动度PTA46.7%↓75%~100%标准比值INR1.44↑0.9~1.15年前生化检测数据腹部超声：肝硬化、脾大，大量腹水；胃镜提示食管静脉曲张（LmF2CBRC+E0,Lg+）。肝功Child-PughC级。曾服用拉米夫定100mg/日1年，入院前3个月自行停用。入院后保肝、补充白蛋白等治疗，采用拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗。治疗4周复查HBVDNA阴转。肝功能改善。白蛋白ALB30↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基转移酶ALT307~40U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST5013~35U/L总胆红素TBIL51.2↑3.4~30.0μmol/L2014年1月生化检测数据白细胞计数WBC1.0↓3.5~9.510^9/L中性粒细胞NEU0.6↓1.8~6.310^9/L血小板计数PLT15↓100~32010^9/L凝血酶原时间PT18.311~16s凝血酶原活动度PTA46.7%↓75%~100%标准比值INR1.44↑0.9~1.1HBVDNA（-）胃镜示：LiF3CBRC+E0,Lg+腹部CT：肝硬化并腹水，脾大。2014年2月25日普外科行脾切除+食管下端胃吻合术2014年3月患者自行停用拉米夫定+阿德福韦酯，开始服用中药制剂。2014年02月份在我院行“脾切断流术”。术后继续口服“拉米夫定100mg1/日+阿德福韦酯片10mg1/日”抗病毒治疗，病情控制尚可，但于2016年04月自行停药。近半月乏力、腹胀再次加重，为求进一步诊疗收入院。乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg阳性*COI阴性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg阳性*COI阴性乙型肝炎病毒核心抗体HBcAb阳性*COI阴性白蛋白ALB30.2↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO37.720.0~40.0g/L前白蛋白PA46↓200~400mg/L胆碱酯酶CHE2872↓5000~14000U/L总胆固醇TCHO3.10↓3.89~5.17mol/L丙氨酸氨基转移酶ALT196↑7~40U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST382↑13~35U/L总胆红素TBIL48.7↑3.4~30.0μmol/L2016年9月13日生化数据白细胞计数WBC8.33.5~9.510^9/L中性粒细胞NEU5.21.8~6.310^9/L血红蛋白HGB6115~150g/L血小板计数PLT93↓100~32010^9/L2016年2月体检WBC6.5*109/L，NEU3.1*109/L，PLT230*109/L。肝功能ALB正常，ALT、AST正常，HBVDNA（-）；乙肝三系统定量HBsAg3454COI，HBeAg9.00COI，HBeAb0.812COI，HBcAb0.006COI腹部超声示：肝弥漫性病变治疗方案白蛋白ALB29.5↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO32.120.0~40.0g/L丙氨酸氨基转移酶ALT51↑7~40U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST56↑13~35U/L总胆红素TBIL29.23.4~30.0μmol/L2016-09-22白蛋白ALB34.1↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO35.820.0~40.0g/L丙氨酸氨基转移酶ALT42↑7~40U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST47↑13~35U/L总胆红素TBIL42.8↑3.4~30.0μmol/L2016-09-28心得体会病例二女性，26岁，住院号：358252主述：停经36-2周，产检发现肝功能异常1周现病史：入院前2周常规产检肝功能5天后复查肝功。丙氨酸氨基转移酶ALT162↑7~40U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST171↑13~35U/L丙氨酸氨基转移酶ALT175↑7~40U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST190↑13~35U/L总胆红素TBIL213.4~30.0μmol/L丙氨酸氨基转移酶ALT197↑7~40U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST223↑13~35U/L总胆红素TBIL213.4~30.0μmol/L门诊口服药物治疗5天：甘草酸二胺100mg/次，tid+双环醇50mg/次，tid治疗5天后肝功能故以“1.肝功能异常；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待产”，收入妇产科。入院检查：皮肤、粘膜无黄染。心界不大，心率90次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部膨隆，无肠型，无蠕动波，腹壁静脉无曲张，Murphy征阴性。肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/分，无气过水声。婚育史：23岁结婚，孕3产1，于2012年2月自娩一男婴、2015年10月孕4月引产一次入院检查白蛋白ALB38.3↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基转移酶ALT197↑7~40U/L天门冬氨酸氨基转移酶AST223↑13~35U/L总胆红素TBIL15.93.4~30.0μmol/L乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg阴性*COI阴性乙型肝炎病毒表面抗体HBsAb阳性*COI阳性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg阴性*COI阴性乙型肝炎病毒e抗原体HBeAb阴性*COI阴性乙型肝炎病毒核心抗体HBcAb阴性*COI阴性人免疫缺陷病毒抗体试验：人免疫缺陷病毒抗体阴性；丙型肝炎