长托宁的临床应用与研究现状

长托宁的临床应用与研究现状河南省郑州大学第一附属医院麻醉科450000韩雪萍裴旭星摘要：长托宁又名盐酸戊乙奎醚(penehyclidinehydrochloride，PH),是中国原创的新型选择性的莨菪类药物,是新一代强效抗胆碱药，对M型受体有选择性，与目前国内、外常用的无选择性作用抗胆碱药阿托品比，毒副作用少、轻，抗胆碱作用强，全面、持续作用时间长。长托宁对不同的胆碱能受体的亲和力具有差异性。体内的胆碱能受体分为毒覃碱型胆碱能受体和烟碱型胆碱能受体，两者又分别为M1、M2、M3型和N1、N2亚型。M2亚型受体主要分布在心脏、中枢、突触前膜和内脏平滑肌等处。而长托宁可选择性的拮抗M1、M3亚型和N1、N2亚型受体，具有较强的中枢和外周抗胆碱作用。军事医学科学院的研究表明，长托宁对大鼠不同M受体的亲和力不同，具有明显的选择性，主要作用于M1、M3受体，而对M2受体的作用较弱。健康人接受较大剂量长托宁后，出现明显口干、头晕、视物模糊、面红、嗜睡等反应时，亦未出现心率加快。这与阿托品和东莨菪碱等抗胆碱药引起心率加快有明显的区别。其关键在于后两者系非选择型M胆碱受体拮抗剂。一方面，由于其对心脏的M2受体的拮抗，引起窦房结发出的心率增快，房屋传导加快;另一方面，由于突触前膜的M2受体与突触内的乙酰胆碱结合，可以负反馈调节乙酰胆碱的释放，阿托品阻断M2受体后，负反馈机制丧失，心率增快，而长托宁对心率没有明显的作用。正因为长托宁具有选择性M1、M3和N1、N2受体拮抗作用，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，可有效避免阿托品因缺乏M2受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2受体调节功能，且药效长而副作用较少，目前在麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救、休克、高血压、呼吸系统疾病及戒毒等临床领域的研究应用进展迅速，本文就长托宁的药理、临床应用研究现状进行综述，目的在于指导临床用药，确保患者用药安全。正文：长托宁又名盐酸戊乙奎醚(penehyclidinehydrochloride，PH),是中国原创的新型选择性的莨菪类药物,是新一代强效抗胆碱药，对M型受体有选择性，与目前国内、外常用的无选择性作用抗胆碱药阿托品比，毒副作用少、轻，抗胆碱作用强，全面、持续作用时间长。长托宁具有选择性M1，、M3和N1、N2受体拮抗作用，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，可有效避免阿托品因缺乏M2受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2受体调节功能，且药效长而副作用较少，目前在麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救、休克、高血压、呼吸系统疾病及戒毒等临床领域的研究应用进展迅速，本文就长托宁的药理、临床应用研究现状进行综述，目的在于指导临床用药，确保患者用药安全。一、长托宁的药物代谢及作用机制长托宁其化学名称为3-(2-环戊基轻基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐,易溶于水、甲醇、氯仿，不溶于乙醚，水溶液pH值为5.0-6.5。成人经肌肉注射1mg后，约0.56h血药浓度达峰值，半衰期是阿托品的2.5倍，由于不含季胺阳离子，可通过血脑屏障，脑组织药物含量维持较高的水平。动物实验证实，小鼠肌注长托宁20min后大部分组织药物浓度达到峰值，由高到低分别为颌下腺、肺、脾、肠、心、肾、肌肉、脑、肝等，给药6h后，除脑、肠和颌下腺外，其余组织药物浓度均降到很低水平。这与临床上长托宁的作用相一致。长托宁对不同的胆碱能受体的亲和力具有差异性。体内的胆碱能受体分为毒覃碱型胆碱能受体和烟碱型胆碱能受体，两者又分别为M1、M2、M3型和N1、N2亚型。M2亚型受体主要分布在心脏、中枢、突触前膜和内脏平滑肌等处。而长托宁可选择性的拮抗M1、M3亚型和N1、N2亚型受体，具有较强的中枢和外周抗胆碱作用。军事医学科学院的研究表明，长托宁对大鼠不同M受体的亲和力不同，具有明显的选择性，主要作用于M1、M3受体，而对M2受体的作用较弱。健康人接受较大剂量长托宁后，出现明显口干、头晕、视物模糊、面红、嗜睡等反应时，亦未出现心率加快。这与阿托品和东莨菪碱等抗胆碱药引起心率加快有明显的区别。其关键在于后两者系非选择型M胆碱受体拮抗剂。一方面，由于其对心脏的M2受体的拮抗，引起窦房结发出的心率增快，房屋传导加快;另一方面，由于突触前膜的M2受体与突触内的乙酰胆碱结合，可以负反馈调节乙酰胆碱的释放，阿托品阻断M2受体后，负反馈机制丧失，心率增快，而长托宁对心率没有明显的作用。二、长托宁在临床中的应用l、长托宁在急性有机磷农药中毒急救中的应用急性有机磷农药中毒是急诊常见的危重病种，由于有机磷农药抑制了神经系统的胆碱酷酶活性，使乙酰胆碱大量蓄积而出现一系列中毒症状和体征。临床上常应用复能剂和反复注射阿托品等抗胆碱药。研究证实，与阿托品相比，对有机磷农药中毒的急救，长托宁的疗效更好。(1)外周抗M胆碱作用强于阿托品。军事医学科学院的研究表明，长托宁对抗腺体分泌和平滑肌痉挛的作用比阿托品更强。支气管痉挛改善明显，通气流量增加。临床研究亦证实长托宁对改善毒覃碱样症状较阿托品明显。(2)除具有抗M胆碱作用外，长托宁有较强的外周抗N受体作用，长托宁可以拮抗乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多蓄积导致的肌纤维颤动或全身肌肉强直性痉挛，而阿托品没有抗N受体作用[7]。(3)长托宁具有全面的中枢抗M和抗N受体作用，而阿托品只有中枢抗M作用，长托宁的中枢抗胆碱作用相比外周作用要强，且均比阿托品的要明显。(4)无阿托品导致的心动过速或心律失常及心肌耗氧量增加，这是由于其对神经突触前膜和心脏M2亚型受体的亲和力低，对其无明显作用导致的。在判断“长托宁化”时，无心率增快的表现。这对合并有冠心病的患者的治疗非常关键。(5)半衰期长，用药剂量少。长托宁可以很好地对抗有机磷毒物引起的惊厥、中枢呼吸衰竭和其它外周中毒症状，具有很高的临床应用价值，是阿托品的理想取代剂，是救治有机磷农药中毒或合并阿托品中毒时的首选剂。2、长托宁在麻醉前用药中的应用⑴、有效的抑制腺体分泌术前抗胆碱药物的使用，目的是减少口腔和呼吸道分泌物，为气管插管创造良好条件，避免术中返流，误吸和减少肺部并发症。长托宁选择性抑制M1、M3受体靶器官，对心脏M2受体无直接作用。M3受体主要分布于平滑肌和腺体，在肺组织中，M1、M3受体约各占一半，M3受体略多功能于M1受体。M受体亚型的氨基酸序列七次跨过细胞膜，形成7个α螺旋疏水跨膜区TM1-7，7个TM组成的类空腔环状结构的狭窄区是M受体与其配体结合的位点，长托宁、阿托品、东莨菪碱的构效关系表明:长托宁的空间位阻小，与M受体亲和力大，从而表现为较强的腺体分泌抑制作用。⑵、一定的中枢镇静作用，消除患者紧张焦虑情绪脑内突触后膜M受体的主要亚型是M1，分布于大脑皮层、纹状体、脑干网状结构上行激活系统等，其主要生理功能与觉醒、学习、记忆、运动有关。脑内N受体数量很少，占胆碱受体总量的10%，在脑内主要介导快突触反应，主要与惊厥、癫痈有关。长托宁具有醚类结构，不含季胺阳离子，容易透过脑屏障，脑组织药物含量维持较高水平的时间最长。长托宁阻断中枢M1受体，可抑制觉醒，产生中枢镇静作用;可抑制学习和记忆，调控中枢其它抑制性递质的释放，而产生中枢镇静作用;可抑制运动，减弱锥体外系的兴奋，而产生中枢镇静作用。⑶、稳定心率作用长托宁对M受体亚型的亲和力研究实验表明:长托宁对M受体具有明显的选择性，即主要选择作用于M1、M3受体，而对M2受体的作用较弱或不明显。阿托品由于阻断心脏M2受体，故心率增加速度快而明显。长托宁由于对心脏M2受体作用弱，对心率变异性，心肌耗氧量的影响均优于阿托品，同时还能改善微循环。临床观察发现，由于阿托品无选择性作用于胆碱受体，从而造成患者心率增快，甚至心律失常。术前使用阿托品虽对血一压影响不大，但明显增加心率，从而增加心肌耗氧，易诱发心肌缺血。而长托宁注射后，抑制中枢M1、M3受体和调控其他抑制性递质的释放而达到镇静，同时通过中枢反馈使心率双向调节在安全限度内。临床上表现为心率在原基础上不增加或略有下降，这样更利于全身麻醉的诱导、气管插管及维持麻醉期间血流动力学和心率的稳定。⑷、广泛的临床适应症选择范围由于长托宁对M受体具有选择性作用，非常适合对于阿托品禁用的甲状腺功能亢进、心功能不全、心房扑动、心室颤动、二尖瓣狭窄等疾病患者的临床使用，更适合于小儿、老年患者，可作为临床抗胆碱治疗的首选药物。⑸、选择性高，副作用少，有利于术后安全恢复长托宁具有较低的不良反应发生率，是术后安全恢复的有力保障。长托宁和阿托品对抗Ach引起回肠收缩的半数有效量(ED50)分别为4.9，2.9μmol/L，表明两药对外周M1、M3受体均有阻断作用。由于长托宁对M2受体无明显作用，乙酰胆碱可通过作用M2受体而发挥平滑肌收缩作用，所以使用长托宁术后不易产生胃肠蠕动减慢和尿储留等不良反应。3、长托宁对感染性体克和心肺复苏时微循环的影响感染性休克时，在应用有效抗生素和补充血容量的基础上，应用大剂量长托宁可解除小血管痉挛，降低外周血管阻力和心脏前负荷，改善微循环和心功能。军事医学科学院的研究表明，长托宁具有东莨菪碱等抗胆碱药类似的细胞保护作用，能提高细胞对缺血缺氧的耐受性，稳定细胞膜及溶酶体和线粒体等细胞器的膜结构，减少溶酶体的释放和抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形成。还可降低毛细血管壁的通透性，减少炎症时的渗出反应，同时由于其扩血管作用，改善了血流速度，使代谢产物较快随血液带走，减少病变局部的内环境。这对危重症患者如多器官衰竭时的微循环障碍的改善同样适用。心肺复苏后期，自主循环恢复后的关键问题是脑复苏，即解决脑细胞保护和缺血再灌流损伤。长托宁救治越危重的病人优势越明显，并且是病情越重，用量越大，要达到“长托宁化”，这是抗胆碱药的一个鲜明的特点，即达到一定量后才显示效果，出现活跃微循环和体液免疫调节作用，同时出现口干皮肤干燥、面潮红、晕眩等现象。最近的文献表明的:M型受体被阻断50%并不能影响胆碱能神经系统的功能，阻断70%才明显降低，这也符合“化”的理论。由于抗胆碱药需要一定剂量才会见疗效，因此在救治过程中一定要给与足量的长托宁。长托宁的强抗中枢M和N胆碱受体作用，使得其在心肺脑复苏中有着良好的应用前景，其对复苏后期心律和心率的稳定作用有待进一步研究。4、长托宁对呼吸系统疾病的治疗(1)、用于成人呼吸窘迫综合症(ARDS)实验和临床实践都已证实，ARDS是急性肺微循环功能障碍的结果，而急性肺微循环功能障碍的始动因子是体内大量释放乙酰胆碱，引起迷走神经高度兴奋，其始动环节则是肺微血管(特别是流出道)的持续痉挛。长托宁不但有较强和较全面的抗胆碱作用，而且持续作用长和有选择性作用，因此不但能较好的对抗乙酰胆碱的作用，解除微血管痉挛，而且可以避免出现常用抗胆碱药的不良反应或副作用。(2)用于肺水肿长托宁治疗肺水肿主要在于解除小血管平滑肌痉挛，使小血管扩张，降低心脏前后负荷，降低肺毛细血管静水压，改善肺循环，同时还能解除支气管平滑肌痉挛，减少呼吸道和肺的大量分泌，改善通气。这些均有利于肺水肿的治疗。5、长托宁对高血压病的治疗长托宁可以用于治疗高血压病，其机制可能为:直接作用于血管平滑肌，解除血管平滑肌的痉挛，降低外周血管阻力，抑制大脑皮层的M1受体，减轻大脑对外界刺激的过度反应，调节自主神经，使交感神经恢复常态，减少肾上腺素及去甲肾上腺素分泌。尤其对紧张所致的高血压有较好疗效。6、长托宁对消化系统疾病的作用消化道在腺体和平滑肌中有较多的胆碱能受体，其中M1受体在胃酸分泌中起重要作用。长托宁阻断M1受体后，可明显的抑制胃酸分泌。同时，长托宁还能解除胃和十二指肠的平滑肌痉挛，改善粘膜微循环，促进溃疡面的愈合，减轻由胃肠平滑肌痉挛导致的胃肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛等。这与质子泵抑制剂和组胺拮抗剂单纯的抑制胃酸分泌而不能改善微循环有明显的优越性，表明长托宁可作为治疗消化道溃疡的一种替代药物，其在消化道溃疡中的具体应用及联系合用药方面的研究需继续深入。7、长托宁用于戒毒经典的抗胆碱药可用于戒毒治疗。杨国栋等应用