分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗

分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》解读新指南传播新规范•4个学会•56名专家•历时1年《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》解读新指南传播新规范•共同编撰中国首部3指南推荐级别介绍推荐级别建议涵义A强力推荐循证证据肯定，能够改善健康的结局，利大于弊B推荐循证证据良好，能够改善健康的结局，利大于弊C推荐基于专家意见D反对基于专家意见E反对循证证据良好，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利F强力反对循证医学肯定，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利I不推荐也不反对推荐或反对的循证证据不足，缺乏或结果矛盾，利弊无法评判术后TSH抑制治疗主要推荐条款推荐级别推荐条款BDTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。ADTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。ATSH抑制治疗的L-T4剂量需根据TSH抑制目标调整，存在个体差异。BL-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。L-T4应当清晨空腹顿服。AL-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。主要内容背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容甲状腺癌—发病率增高最快的实体癌2012年中国卫生部统计报告甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第3位2011年北京：甲状腺癌患病率9年间增长了225.2%2010年上海：甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第5位美国1989年～2009年甲状腺癌发病率增长4.99倍2010年韩国癌症统计报告：甲状腺癌上升至癌症首位1.CooperDS,etal.Thyroid,2009,19(11):1167-1214.2.2011年度北京市卫生与人群健康状况报告3.2010年度上海市恶性肿瘤报告4.2010年韩国国民癌症统计报告90%以上甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC）5.DaviesL,etal.JAMA,2006,295:2164-2167.乳头状癌，88%滤泡状癌，9%分化不良癌，3%（髓样癌和未分化癌）随访证实，DTC总复发率高达23.5%6.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，平均随访16.6年，共有359例患者复发，总复发率为23.5%。23.5%17.8%7.5%051015202530总复发率局部复发率转移复发百分比（%）DTC初治后10年内复发率最高6.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年内复发率约为35%，其中2/3发生在初治后10年内。TSH中位值是甲状腺癌复发的显著独立预测因子TSH中位值对甲状腺癌复发的风险比（HR）•对1986年～2000年登记的366名患者连续随访，采用COX生存分析对测得4个以上TSH值的患者数据进行分析单个协变量单因素分析显著变量逐步分析P0.0200.0331.01.52.02.50.50.17.HovensGC,etal.JClinEndocrinolMetab.2007,92(7):2610–2615.1.46（1.06～2.01）1.41（1.03～1.95）术后TSH抑制治疗—不可或缺的环节•降低DTC复发率•改善DTC患者生存率•提高患者生存质量影响DTC预后TSH抑制治疗定义TSH抑制治疗抑制TSH水平•正常低限或低限以下•检测不到抑制DTC细胞生长•避免复发•降低死亡率TSH抑制治疗机制8.BrabantG.JClinEndocrinolMetab.2008,93:1167-1169.（-）外源性L-T4TSH癌肿（-）指南推荐：DTC术后应及时给予TSH抑制治疗DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。推荐2-24推荐级别：B背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容L-T4治疗使DTC（≥1.5cm）术后复发率降幅高达18%6.MazzaferriEL,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86(4):1447-1463.18%•数据来自MazzaferriEL等的综述，对1501名DTC患者初始治疗后，平均随访16.7年。•对随访数据进行分析，获得不同治疗队列的癌症复发率。9.JonklaasJ,etal.THYROID.2006;16(12):1229-1242.NTCTCSG研究：TSH抑制治疗显著提高DTC患者总体生存率随访时间（年）生存率•1987年～2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究•TSH抑制治疗队列（n=1548）和其他队列（n=1388）P＜0.0001Meta分析:TSH抑制治疗使复发和死亡风险下降27%0.050.10.20.51.02.05.010.0Mazzaferri,1994Pujol,1996Cooper,1998Crile,1971Young,1980Wanebo,1981Cady,1983Rossi,1988Sanders,1995Esik,1997所有研究结合:RR=0.73；P0.05风险比(RR)P0.0140.0421.00.0010.090.0010.0010.0010.410.01临床转归疾病复发疾病复发疾病进展死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡27%10.McGriffNJ,etal.AnnMed.2002;34:554-564.TSH控制目标TSH≤0.1mU/L显著延长DTC患者无复发生存时间时间（月）无复发生存率（累计%）•1970年～1993年期间对141名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的DTC患者进行随访，平均随访时间95个月。TSH抑制药物：L-T4；平均剂量2.6μg/kg/天11.PujolP,etal.JClinEndocrinolMetab.1996;81(12):4318-4323.P=0.01TSH控制目标II期患者TSH水平测不到或低于正常值时，生存率显著提高随访时间(年)生存率9.JonklaasJ,etal.THYROID.2006;16(12):1229-1242.•1987～2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平Ⅱ期患者的生存率P＜0.0001TSH控制目标III、IV期患者TSH水平测不到时，总体生存率有显著改善随访时间(年)生存率1987～2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平Ⅲ、Ⅳ期患者的生存率9.JonklaasJ,etal.THYROID.2006;16(12):1229-1242.P＜0.0001小结TSH抑制治疗使DTC术后复发率降幅高达18%。TSH抑制治疗显著提高DTC患者总体生存率。TSH抑制治疗使DTC患者复发和死亡风险总体下降27%。TSH≤0.1mU/L显著延长无复发生存时间。背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容TSH抑制治疗初始期治疗随访期治疗手术1年2年3年n年初始期治疗治疗时机治疗目标药物选择给药剂量指南推荐：DTC术后及时给予TSH抑制治疗DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。推荐2-24推荐级别：B12.LinJD,etal.Thyroid.2009;19(10):1053-1059.DTC术后早期复发者的10年生存率显著低于晚期复发者随访时间（年）生存率P＜0.0001指南推荐：设立TSH抑制治疗个体化目标基于DTC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险，设立DTC患者术后TSH抑制治疗的个体化目标。推荐2-26推荐级别：CDTC患者的肿瘤复发危险度分层低危组符合以下全部条件者•无局部或远处转移•所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除•肿瘤没有侵犯周围组织•肿瘤不是侵袭型组织学亚型，并且没有血管侵犯•如果该患者清甲后行WBS，甲状腺床外没有碘摄取中危组符合以下任一条件者•初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯•有颈部淋巴结转移或清甲后行WBS发现有异常放射性摄取•肿瘤为侵袭型的组织学亚型，或有血管侵犯高危组符合以下任一条件者•肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官•肿瘤未能完整切除，术中有残留•伴有远处转移•全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高•有甲状腺癌家族史TSH抑制治疗的副作用风险分层低危组符合下述所有情况：（1）中青年（2）无症状者（3）无心血管疾病（4）无心律失常（5）无肾上腺素能受体激动的症状或体征（6）无心血管疾病危险因素（7）无合并疾病（8）绝经前妇女（9）骨密度正常（10）无OP的危险因素中危组符合下述任一情况：（1）中年（2）高血压（3）有肾上腺素能受体激动的症状或体征（4）吸烟（5）存在心血管疾病危险因素或糖尿病（6）围绝经期妇女（7）骨量减少（8）存在OP的危险因素高危组符合下述任一情况：（1）临床心脏病（2）老年（3）绝经后妇女（4）伴发其他严重疾病双风险分层下，不同人群的TSH控制目标个体化复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险低危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险低危TSH控制目标II期患者TSH水平测不到或低于正常值时，生存率显著提高9.JonklaasJ,etal.THYROID.2006;16(12):1229-1242.•1987～2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平Ⅱ期患者的生存率随访时间(年)生存率P＜0.0001TSH控制目标III、IV期患者TSH水平测不到时，总体生存率有显著改善9.JonklaasJ,etal.THYROID.2006;16(12):1229-1242.随访时间(年)生存率P＜0.0001•1987～2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平Ⅲ、Ⅳ期患者的生存率TSH控制目标TSH≤0.1mU/L显著延长DTC患者无复发生存时间•1970年～1993年期间对141名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的DTC患者进行随访，平均随访时间95个月。TSH抑制药物：L-T4；平均剂量2.6μg/kg/天11.PujolP,etal.JClinEndocrinolMetab.1996;81(12):4318-4323.时间（月）无复发生存率（累计%）P=0.01欧美指南TSH抑制治疗目标高中危：TSH0.1mU/L低危：TSH0.1～0.5mU/L2009ATA指南推荐1.CooperDS,etal.Thyroid,2009,19(11):1167-1214.13.FurioPacini,etal.EuropeanJournalofEndocrinology,2006,154:787–803.高中危：TSH0.1mU/L低危：TSH0.1mU/L2006ETA指南推荐中国指南：TSH抑制治疗初治目标复发风险高中危者，不论TSH抑制治疗的风险高低，TSH控制目标始终＜0.1mU/L，需定期评价心血管和骨骼系统情况复发风险低危者，根据TSH抑制治疗副作用风险分层，个体化抑制TSH目标。双风险分层DTC复发风险高中危低危TSH抑制治疗副作用风险高中危＜0.1mU/L0.5～1.0mU/L低危＜0.1mU/L0.1～0.5mU/L指南推荐：TSH抑制治疗首选L-T4DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。推荐2-25推荐级别：AL-T4通过人体内转换机制达到T3/T4生理平衡HOIIOIICH2CHCONHHOIIOIICH2CHCOONH2Na+H2O●人体自身激素分子结构(T4)L-T4分子结构14.PiantanidaE,etal.CurrentCancerTherapyReviews,2009,5,296