中药天然产物稳定性研究

一、概述中药、天然药物的稳定性是指中药、天然药物（原料或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。研究内容：考察中药、天然药物在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势研究目的：为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据稳定性研究是评价药品质量的主要内容之一，在药品的研究、开发和注册管理中占有重要地位。试验内容：稳定性研究具有阶段性特点，一般始于药品的临床前研究，贯穿药品研究与开发的全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。影响因素试验加速试验长期试验上市后稳定性考察二、试验设计要点1.样品的批次和规模2.包装及放置条件3.考察时间点4.考察项目5.分析方法6.显著变化1.样品的批次和规模：影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速试验和长期试验应采用三批中试以上规模样品进行。2.放置条件及包装：稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。稳定性研究中应对各项试验条件要求的环境参数进行控制和监测。原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。3.考察时间点：考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。4.考察项目：一般情况下，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应参考《中国药典》现行版有关规定。5.分析方法：应采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法，并对方法进行验证，以保证稳定性检测结果的可靠性。6.显著变化：含量测定中发生5%的变化;或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标;药品的任何一个降解产物超过标准规定;性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验(如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、每揿给药剂量等)超过标准规定;pH值超过标准规定;溶出度或释放度超过标准规定;三、试验方法1.影响因素试验：在剧烈条件下探讨药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况作用：（1）了解药物固有的稳定性；（2）为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性；（3）选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件；（4）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据；（5）了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据。试验方法：对于固体制剂产品，采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。（1）高温：10天，60℃，0、5、10天取样检测；显著变化，40℃进行（2）高湿：10天，25℃、RH92.5％±5％，0、5、10天检测；显著变化，25℃、RH75％±5％进行（3）强光照射：10天，4500lx±500lx，0、5、10天检测（4）其他试验：pH值、氧、低温、冻融等2.加速试验：在加速条件下进行的稳定性试验作用：（1）通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度，考察药品的稳定性，为包装、配送及贮存提供必要的资料。（2）初步估测短时期内超过正常贮存条件（如运输中可能出现的持续几天的高温）时对样品稳定性的影响。（3）加速试验结果可以作为长期稳定试验的补充，估算在非加速条件下更长时间内的化学变化，为初步确定产品的有效期提供依据。试验方法：6个月，40℃±2℃、RH75％±5％，0、1、2、3、6个月末检测；若显著变化，30℃±2℃、RH65％±5％3.长期试验：在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验作用：考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，更能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。试验方法：18个月，25℃±2℃、RH60％±10％或常温，0、3、6、9、12、18个月检测4.药品上市后的稳定性考察：药品注册申请单位应在药品获准生产上市后，采用实际生产规模的药品进行留样观察，以考察上市药品的稳定性。根据考察结果，对包装、贮存条件进行进一步的确认或改进，并进一步确定有效期。四、试验结果评价通过对影响因素试验、加速试验、长期试验获得的药品稳定性信息进行系统的分析，确定药品的贮存条件、包装材料、容器和有效期。1.贮存条件的确定新药应综合加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按照规范术语描述。已有国家标准药品的贮存条件，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的国家标准确定。2.包装材料/容器的确定一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料或容器，结合稳定性研究结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。3.有效期的确定药品的有效期应根据加速试验和长期试验的结果分析确定，一般情况下，以长期试验的结果为依据，取长期试验中与0月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期。