药理学的性质与任务

第一篇总论第一章绪言（一）药理学的性质与任务：药理学(pharmacology)是一门研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。药理学的主要学科任务有三：1.阐明药物作用及作用机制，帮助医药卫生工作者正确地合理用药，发挥药物的治疗效果，防治不良反应，指导临床合理用药，提高药物疗效、减少不良反应的发生率和严重程度.2.为寻找新药、发掘祖国医药学遗产提供线索—即是新药研究的重要组成部分.3.对阐明生物机体的生物化学及生理学现象提供重要的科学资料--是推动生命科学发展的重要学科之一。总之，药理学是一门桥梁学科，中介医学和药学、基础医学和临床。药理学为合理用药提供基本理论、基本知识和科学的思维方法。药物(drug)的定义（狭义）：是用于治疗、预防和诊断疾病或计划生育等的化学物质，这些物质能影响机体（包括病原体）的生理机能及生化过程，并对用药者产生有益的效果。（广义）：凡能影响机体功能和/或细胞代谢的化学物质都属药物范畴。毒物：在较小剂量对机体产生毒害作用，损害机体健康的化学物质。注意：药物与毒物之间是没有明显界限的，但它们的剂量范围的不同药理学主要研究的内容，一方面研究药物对机体的作用及作用原理，即药物效应动力学(pharmacodynamics)，简称药效学；另一方面研究药物在体内的过程，即机体对药物处置的动态变化，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的演变过程，称为药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药动学。这两个过程同时进行，相互联系。药理学的研究方法：在严格控制的条件下，从各个水平(整体、器官、组织、细胞、亚细胞和分子)观察药物的作用和作用原理。所采用的研究手段来自各相关学科：生理学、生化学、免疫学、形态学、行为学、分子生物学等。药理学研究对象分为：实验药理学：对象为动物实验治疗学：对象为动物病理模型临床药理学：对象为人（二）药理学发展简史1、早期的经验积累，如：★公元一世纪的《神农本草经》，收载药物365种，许多药物的作用和应用被现代医学承认。★唐代的《新修本草》，是我国第一部药典，收载药物884种。★明朝李时珍的《本草纲目》，是一科学巨著，历时27载，全书190万字、共52卷、收载药物1892种、方剂11000多条、插图1160幅。全世界广为传播，是药物发展史上的光辉一页。2、相关学科的发展★天然药物活性成分的提取：如吗啡、奎宁、阿托品、依米丁、士的宁、可卡因等。★化学、生理学的进展促成了药理学的诞生，R.Buchheim创建了药理学学科，成为全世界第一位药理学教授。★药理学与相关学科相互渗透，彼此借鉴和促进，已衍生出许多分支学科。（三）药理学在新药研究与开发中的地位新药的定义：指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。新药研究过程大致可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测(post-marketingsurveillance)三个阶段。临床前研究由药化学和药理学两部分内容组成，前者包括药物制备工艺路线、理化性质及质量控制标准等，后者包括以符合《实验动物管理条例》（1998年，中华人民共和国科技部）的实验动物为研究对象的药效学、药代动力学及毒理学研究，目的在于保证用药的安全、有效、可控。临床前药理研究是整个新药评价系统工程中不可逾越的桥梁阶段，其所获结论对新药从实验研究过渡到临床应用具有重要价值。新药的临床研究一般分为四期。Ⅰ期临床试验是在正常成年志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药人体试验的起始阶段，为后续研究提供科学依据。I期：开放，20~30例，摸索剂量。Ⅱ期临床试验为随机双盲对照临床试验，目的是选定最佳临床应用方案。II期：盲法、随机，≥100对。Ⅲ期临床试验是新药批准上市前，试生产期间，扩大的多中心临床试验，目的在于对新药的有效性、安全性进行社会性考察。新药通过该期临床试验后，方能被批准生产、上市。III期：盲法、随机，≥300例。Ⅳ期临床试验是上市后在社会人群大范围内继续进行的受试新药安全性和有效性评价，在广泛长期使用的条件下考察疗效和不良反应，该期对最终确立新药的临床价值有重要意义。IV期：开放，＞2000例。第二章药物效应动力学第一节药物的基本作用一、药物作用与效应药物作用(pharmacologicalaction)是药物与靶部位间的初始作用，是动因。有其特异性(specificity)。药理效应(pharmacologicaleffect)是机体对药物的反应，是结果。药理效应的专一性称选择性(selectivity)。作用(action)与效应(effect)意义相近，通常二者通用。以β肾上腺素受体阻断药为例区分特异性和选择性。由于不同部位可有相同受体分布，特异性高者选择性不一定高。药理效应的基本类型和选择性是药理学中药物分类的主要依据,又是临床用药时选择药物和制定治疗方案的依据。机体组织细胞的结构与药物药理效应的选择性有关。二、治疗作用与不良反应1．治疗作用治疗作用(therapeuticeffect)指药物所产生的，符合临床用药目的作用。根据治疗作用的（1）对因治疗(etiologicaltreatment)是指针对病因的治疗（治本）,例如应用抗生素类杀灭或抑制致病微生物，应用解毒药促进体内毒物消除等；（2）对症治疗(symptomatictreatment)。指改善症状的治疗（治标），例如高热时应用解热镇痛药阿司匹林，降低体温解除发热给病人带来的痛苦。有时对症治疗对维持重要生命指标，赢得对因治疗的时机非常重要，例如对休克、心力衰竭、脑水肿、惊厥等临床急症分秒必争地进行抢救多属对症治疗。（3）补充疗法(supplementtherapy)又称代替疗法,可纠正发病原因并改善症状。但补充疗法并非针对原发病灶，亦不直接针对症状，与对因治疗和对症治疗均有区别。2．不良反应药物所引起的不符合药物治疗目的，并给病人带来痛楚或危害的反应称为不良反应(adversedrugreaction,ADR)。药物与毒物之间是没有明显界限的，因此药物的治疗作用和不良反应是其本身固有的两重性作用。药物的不良反应主要有以下几类：（1）副作用(sidereaction)是非治疗目的的药理效应。指药物在治疗剂量时引起的，与治疗目的无关的作用，给病人带来轻微的不舒适或痛苦，多半是可以恢复的功能性变化。副作用是药物本身所固有的作用。产生副作用的原因是药物选择性作用差,作用所涉及的范围广泛。当其某一效应被用作治疗目的时，其它效应就成了副作用。副作用一般是可预料并可以避免或减轻的，例如麻黄碱在解除支气管哮喘时，也兴奋中枢神经系统，引起失眠，同时给予镇静药可对抗其中枢兴奋作用。（2）毒性反应(toxicreaction)一般是用量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多引起的严重不良反应。有时用药量不大，但机体对药物过于敏感也能出现毒性反应。绝大多数药物都有一定的毒性，例如治疗慢性心功能不全的药物地高辛过量可引起心律失常等。短期内过量用药引起的毒性称急性毒性(acutetoxicity)，多损害循环、呼吸及神经系统功能。长期用药时由于药物在体内蓄积而逐渐发生的毒性称为慢性毒性(chronictoxicity)，常损害肝、肾、造血器官及内分泌等器官的功能。药物的致癌(carcinogenesis)、致畸胎(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)作用属于慢性毒性中的特殊毒性。（3）后遗效应(aftereffect)是指停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。例如服用巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦现象；长期应用肾上腺皮质激素后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复等。注意区分副作用与后遗效应：两者浓度不同；作用性质不同。（4）变态反应(allergicreaction)是药物引起的免疫反应，包括免疫学中的各种免疫反应，反应性质与药物原有效应无关。影响药物不良反应的发生的原因：机体的生理病理状况、性别、年龄、遗传因素、用药剂量、用药时间等许多因素。此外，药物相互作用、环境因素以及机体的自身内环境的稳定情况均可影响不良反应的发生。例如，头孢菌素类能增强氨基糖苷类的肾毒性第二节药物剂量与效应关系药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系，即剂量-效应关系(dose-effectrelationship)，简称量效关系(dose-effectrelationship)。以药理效应的强度为纵座标，药物剂量或浓度为横座标作图表示量效关系的曲线即为量效曲线(dose-effectcurve)。药理效应按性质可分为量反应和质反应两种情况。效应的强弱呈连续性量的变化者,叫做量反应(gradedresponse)，如血压的升降等。将横座标的剂量或浓度改为以对数剂量或对数浓度表示，以效应强度为纵座标作图则曲线呈对称的S型；药理效应不随药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应(quantalresponse)。质反应以阳性或阴性、全或无(all-or-none)的方式表现，如存活或死亡等。量效曲线在药理学上有重要意义,分析S形量效曲线，可解释如下概念:希望掌握这些概念的定义和意义。1.最小有效量(minimaleffectivedose)或最小有效浓度(minimaleffectiveconcentration)系指能引起效应的最小药量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度(thresholddoseorconcentration)。2.半数有效量(50%effectivedose,ED50)在量反应中指能引起50％最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。以此类推，如效应为惊厥或死亡，则称为半数惊厥量(50%convulsion)或半数致死量(50%lethaldose，LD50)。药物的ED50越小，LD50越大说明药物越安全，一般常以药物的LD50与ED50的比值称为治疗指数(therapeuticindex，TI)，用以表示药物的安全性。但如果某药的量效曲线与其剂量毒性曲线不平行，则TI值不能完全反映药物安全性，故有人用LD5与ED95值或LD1与ED99之间的距离表示药物的安全性。表示药物的安全性的指标有两个：治疗指数和安全范围（更可靠）。3.最大效应(maximaleffect，Emax)在反应系统中，随着剂量或浓度的增加，效应强度也随之增加，当效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)。4.个体差异(individualvariability)量效曲线上的某个点是在该条件时一组实验动物产生效应的平均值。5.效价强度(potency)用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，达到等效时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。效能和效价强度反映药物的不同性质(图2-3)，二者具有不同的临床意义，在临床用药时可作选择药物和确定剂量的依据。例如氢氯噻嗪排钠利尿作用的相对效价强度明显大于呋塞米，但后者的最大效能却远远大于前者；重症水肿患者宜选用高效能的呋塞米以获得较好的利尿效果。6.斜率(slope)量效曲线在效应量的16％～84％区间大致呈直线,该段直线与横坐标夹角的正切值称量效曲线的斜率。斜率大的药物说明药量的微小变化即可引起效应的明显改变。第三节构效关系化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。药物结构的改变，包括其基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构（顺式或反式）的改变均可影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程，影响药效乃至毒性。药物的结构与药理活性或毒性之间的关系称为构效关系(structureactivityrelationship)。了解药物的构效关系不仅有利于深入认识药物的作用，指导临床合理用药，而且在定向设计药物结构，研制开发新药方面都有重要意义。第四节药物作用机制药物与机体生物大分子之间的相互作用常称作药物作用机制(mechanismofaction)。药物的作