植入式生物芯片

植入式生物芯片植入式生物芯片BioMEMS生物体内微系统生物体外微系统植入治疗微系统微型给药系统精密外科工具微型人工器官微型成像器件生物芯片生物传感器相关生物电子芯片的集成植入微器件近年来材料学的发展、医药分子生物学取得的进步、BioMEMS工艺升级使人造植入人体内器件的尺寸和功能都更加接近身体器官。各种医用金属材料、半导体材料、高分子聚合物材料及表面处理方法制成的材料越来越具有生物兼容性。人造器官排斥性减小，并可长达几十年在人身体内工作，不但提高了病人的生活质量，延长了其寿命，并恢复了许多残疾人已丧失的功能。植入式生物芯片药物释放生物芯片人造视网膜芯片电子耳蜗植入式心脏起搏器药物释放生物芯片药物释放技术控制释放技术就是将药物或其他活性物质和基材(通常为高分子材料)结台在一起，使药物或其他生物活性物质通过扩散等方式在一定的时间内，以某一速率释放到环境中的技术。植入型药物释放优点：释放到环境中的药物浓度比较稳定。能最有效地利用药物。药物利用率可达80％～90％。使药物的释放部位尽可能接近病源，提高了药效，减小可能的副作用。减少了用药次数，极大地方便了用药者。植入型药物释放系统：植入型药物释放系统(ImplantableDrugDeliverySystems，IDDS)为一类经手术植入体内或皮下或经穿刺导入皮下的控制释药制剂，是一种长期给药体系。药物释放的分类材料降解控制释放扩散释放应答控制释放药物释放的分类材料降解药物释放芯片植入式生物芯片材料降解控制释放生物芯片材料降解控制释放机理药物被包埋在某种可降解材料内，随着材料的不断降解，药物也被不断地释放出来。因此，药物的控制释放速度由材料的降解速度决定。口服药物释放装置•口服药物释放装置释放原理药物被包埋在某种可遇酸就可降解材料内，胃部的酸性条件提供了降解进行时所需要的外部环境，随着材料的不断降解，药物也被不断地释放出来。经过肠的微型口服药物释放装置在水介质酸性环境下的释放过程口服药物释放装置在水介质酸性环境下的释放过程口服药物释放装置电热激活药物释放芯片基本原理：电热激活药物释放芯片将药物封存在许多个单独密封的存储阵列中。每个存储器封入一定剂量的药物，在封口被打开之前，药物在体内都会得到保护。当需要打开封口时，就对封口上的电极加上电流，该电流会将封口腐蚀掉，从而将药物扩散出来。电热激活药物释放芯片基本原理：利用介质材料作为容器表面，在药物储存腔的封口处用超薄的金箔覆盖。在使用时，在金箔上通上电流，就可以使金箔产生破损，从而达到药物释放的目的。电热激活药物释放芯片容器开口区金薄膜扫描显微图电热激活药物释放芯片薄膜激活电路简化示意图电热激活药物释放芯片50×50um2的金箔在通过不同的电流时产生的破损程度电热激活药物释放芯片50×50um2的金箔在通过不同的电流时产生的破损程度电热激活药物释放芯片薄膜通过的电流大小和薄膜破损程度的关系图电热激活药物释放芯片薄膜破损原理：对破损后剩下的薄膜金属进行检测发现，薄膜通过电流时产生的温度是不足以达到Au的熔点（1064℃）。然而在高倍镜下观察发现，当通过电流时，薄膜表面产生了气泡。气泡的低热传导性使薄膜与外界液体环境间绝热，从而使得更多的能量集中在薄膜里，使薄膜发生融解。电热激活药物释放芯片A.使用硅作为衬底B.在硅的两面淀积介质材料，并在正面形成腔体的窗口。制作工艺流程：电热激活药物释放芯片C.通过腐蚀在衬底中形成腔体结构，利用反面的介质材料作为腐蚀自停止层。D.在反面淀积金薄膜制作工艺流程：电热激活药物释放芯片E.将腔体内金膜上的介质材料腐蚀掉，形成腔体结构的出口。淀积引线，完成了结构的制作。向腔体内注入药物并封口。制作工艺流程：电热激活药物释放芯片通过电流的大小和破损速率的关系电热激活药物释放芯片Microchip公司生产植入式药物释放设备外观药物扩散释放芯片植入式生物芯片药物扩散释放生物芯片•扩散释放机理当载体内的药物浓度高于机体内的药物浓度时，载体内的药物就会不断地向机体内扩散。•扩散释放特点在释放初期，由于载体和机体内的药物浓度存在较大的差异，因此药物的扩散释放速度也较快。随着药物不断地向机体内扩散，载体内的药物浓度逐渐降低，机体内药物浓度逐渐增加，则载体和肌体内的药物浓度差越来越小，药物释放速度也会越来越慢。因此，这种释放机理的特点是先快后慢。具有零级（或接近零级）释药特征释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响体内外释药相关性较好扩散释放优点：药物扩散释放生物芯片药物扩散释放生物芯片•渗透驱动药物释放工作原理：当渗透腔里的溶液浓度高于机体内的溶液浓度时，机体内的水将透过渗透膜到达载体内，而多出的体积将挤压药物腔，迫使药物腔中的药物体积变小、浓度增大，不断地向机体内扩散。药物扩散释放生物芯片药物扩散释放生物芯片渗透驱动药物释放结构的工艺流程图药物扩散释放生物芯片PDMS的模具实物图药物扩散释放生物芯片渗透驱动药物释放结构的释放速率图应答控制药物释放芯片植入式生物芯片应答控制药物释放生物芯片•应答控制药物释放工作原理：一般当肌体出现异常时就会发出一些特殊的信号，如pH的微小改变、体温的变化等。pH敏感型水凝胶药物释放体系只有在特定的pH范围内才能产生应答，将药物不断地释放出来。同样，温度敏感型水凝胶药物释放体系只有在特定的温度范围内(如38℃)才能产生应答。因此，这一类药物控制释放体系有时也被称为智能型药物控制释放体系。应答控制药物释放生物芯片温度敏感电信号敏感光敏感pH敏感应答控制药物释放应答控制药物释放生物芯片在室温（左）和37摄氏度（右）下的C/GP（热敏聚氨基葡萄糖水凝胶）药物形式应答控制药物释放生物芯片药物释放与脉动温度之间的关系图应答控制药物释放生物芯片电压触发下水凝胶形式的改变植入式人造芯片器官植入式生物芯片人造器官植入式生物传感芯片可以替代人体丢失的感知器官•将人造视网膜植入眼球的后部，可以重见光明；•放置在截肢病人的膝盖部位的剪切压阻应变片，可以替代因截肢而破坏的神经系统，保护该处肌肉不受损坏；•剪切压阻应变片也可以用于神经肌肉刺激，帮助手术后的病人或轮椅病人恢复运动机能；•血管扩展设备：利用植入式芯片扩展心脏病人的动脉血管；•植入式芯片的一个难以解决的问题是芯片的生物兼容性和稳定性，•芯片的生物兼容性和稳定性牵涉到材料的选择、材料的处理工艺、与生物组织的粘连以及芯片的长期稳定性等问题，是BioMEMS研究的一个重点。•植入式芯片可以短期地对PH值、血压和体液进行监督和分析，而长期的植入式研究分析遇到了许多困难，主要是生物兼容性和长期稳定性等问题。人造器官人造视网膜生物芯片人造器官•人工视网膜是最具代表性的微型人工器官，基于CMOS技术研制的人工视网膜由微阵列式光电二极管（MPD）组成，MPD将光信号转换微电流信号，通过微电极，电流信号再传输到组织或神经细胞，是改善失明人视力的一条极好途径。人造视网膜芯片德国富朗霍夫微电子工程学院研制的视网膜前膜植入系统（如图1所示）把CMOS图像传感器采集到的信号，通过微缆（人造神经网络）进行传输，将图像信号转换成刺激电极的控制信号后，经RF发射装置对放置在视网膜底部的电极芯片进行控制，刺激双极细胞。人造视网膜芯片人造视网膜芯片电子耳蜗人造器官电子耳蜗电子耳蜗是一种植入式电子装置，仿生物功能的人造器官。它能将声能转换为电能，通过植入电极，直接刺激耳蜗内残余的听神经纤维，使双耳听阈大于90dBHL听力级以上，使得佩戴大功率助听器无效的极重度耳聋患者产生听觉。•电子耳蜗由体内和体外两部分组成，体外部分包括微型话筒、言语处理器和信号发送器，体内部分包括接收器、刺激器和电极。现代电子耳蜗采用复杂的电子学处理声学信息、产生可翻译的编码电信号以及多导电极系统。电子耳蜗•MEMS技术被用来改善植入式耳蜗的设计。包括微驱动装置、微型麦克装置及微型刺激器等。•微驱动装置用于传输驱动器和内耳流质来产生颤动波，•微型麦克风中的磁体将产生磁波影响耳蜗周围的区域，穿过内耳产生声音。•三维刺激微针，可实现1024个电刺激位点，以高聚物对微针表面进行修饰，可以改善和人体组织的兼容性。电子耳蜗•SiMicrophone制造工艺Brown大学研究员正在开发置于头盖内带有主动传感器的脑部可植入微系统，以及混合数模电路、控制和射频红外遥测装置。脑部可植入微系统植入式心脏起搏器人造器官心脏起搏器心脏起搏器是用一定形式的电脉冲刺激心脏，使之按一定频率有效收缩的一种植入式电子装置，对心律失常的治疗有良好效果。微型加速度传感器芯片，起着关键性的作用。微型加速传感器由内置数字化的单晶硅电极组成。它将其感受到的细微移动转换为电容值的变化，可检测到微米级水平的振动量。它可以检测振动频率和振幅，并在稳态下决定倾斜角和每次振动或脉搏的振幅。用于心脏起搏器的MEMS加速电容传感器结构图心脏起搏器图1单腔和双腔起搏器的起搏和感知功能示意图以及相应的起搏心电图，○感知，★起搏，感知+起搏。植入式心脏起搏器单极与双极电极导线系统之间差别的示意图植入式心脏起搏器1.生物兼容性材料生物医用材料（biomedicalmaterial）是用于对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的新型高技术材料----外壳、电极、导管、支架等.2.长寿命低功耗电池大多数起搏器是由锂电池或银锌电池驱动，原子能电池也可以应用，电池使用寿命一般在8—10年左右.3.专用大规模集成电路芯片及数据库一个典型的起搏器体积为5cm×5cm×1cm，重约50g，所以要求电路体积尽量小，一般采用专用集成电路来实现小体积.4.智能控制技术包括:可编程控制、无线收发通讯、低功耗控制.心脏起搏器的关键技术程控心脏起搏器和体外编程器图6内藏式全自动心脏起搏器和体外编程器的电原理图起搏脉冲信号发生器电路图7可编程集成化起搏脉冲信号发生器电路图正常状态下与起搏后血气参数比较图8正常状态下，血气参数图9起搏后，血气参数光传感生物芯片背景------1）疾病的分子理论基础：蛋白质量化无标记蛋白质量化探测在国际上还刚起步，但对于疾病的产生、发展和治疗来说这是一项具有普遍应用价值，具有极大需求的应用技术。2）目的：解决疾病的早期诊断、有效治疗、预防，提高人类的健康水平。3）特点:现有荧光探针技术缺点：背景荧光和荧光标记引起的化学变化会阻碍分子的识别。利用增强倏逝波与生物分子相互作用的无标记技术来探测生物分子反应。光传感生物芯片研究内容：在CMOS微电子学、纳米光学和免疫化学多学科交叉的基础上,基于对光学谐振腔理论及对倏逝场增强因子的分析，采用类似于半导体集成电路的方法，把光学元件以薄膜形式集成在同一衬底上的集成光路，制备出一种低成本、高灵敏度的微纳光学生物传感芯片。并通过对蛋白质、酶、细菌、毒素、DNA等的无标记探测，实现其在医学诊断、传染疾病控制、环境传感和食品卫生监测中的应用。实现有紧凑坚固结构、抗干扰能力强、稳定可靠、寿命长的在微米尺度下能进行高精度分析的单个微纳光学生物传感芯片与具有分子分辨率的微纳光学生物传感系统。光传感生物芯片光谐振波导采用光子晶体结构或传统波导结构；采用体硅各向异性腐蚀、电子束光刻和等离子刻蚀等工艺，加工具有精确尺寸和光滑表面的谐振光路；图1单环谐振腔的构成单环谐振腔它由一根直的通道波导和环形的通道波导构成，输入电场为E0，输出电场为E2，耦合到环形腔中和从环形腔中耦合出的电场分别为E3和E1。光传感生物芯片出射光强与入射光强之比I2/I0,为光强透射因子绕环传播的光强与入射光强之比I1/I0，为光强增强因子图1单环谐振腔的构成传感系统的核心部件是一个由纳米波传导组成的环形谐振腔生物传感芯片。光传感生物芯片。光传感生物芯片图2单环谐振腔的模型表示其中r和t分别为耦合器（波导和环腔之间的区域）的反射率和透射率，且包含了交叉通过耦合器引起的π/2的相移。绕周长为L的环传播的E3传输系数为τ，传播常数为βE2=rE0+itE1E3=itE0+rE1增强因子：绕环传播的光强与入射光强之比：设：φ=βL，τ=ex