免疫性流产的诊断与治疗

免疫性流产的诊断与治疗免疫性流产的诊断与治疗概述：免疫因素所致的复发性流产（RM）主要影响30-40岁的妇女，可以发生在自然的妇女，也可发生在通过助孕技术受孕的妇女。由于生育年龄的推迟，RM逐渐成为一种社会问题，随着免疫学基础研究的进展，人们越来越认识到免疫因素在RM发病中的重要作用，但RM的免疫机制尚未阐明，并存较多的争议。有关免疫因素所致的RM的诊断、治疗尚不一，甚至相互矛盾。自然流产患者的免疫紊乱类型自身免疫型同种免疫型自然流产患者的免疫紊乱类型自身免疫型：可以是一种自身免疫疾病，主要依据为患者体内可以检出多种自身抗体，以抗磷脂抗体(APA)多见，占13.5%，抗核抗体（ANA）为6.9%，尚有抗精子抗体（AsAb）、抗子宫内膜抗体（EmAb，为异位子宫内膜刺激机体免疫系统产生）、抗卵巢抗体（AoAb)。自然流产患者的免疫紊乱类型同种免疫型：生殖免疫学认为妊娠是一种半同种移植，妊娠成功有赖于母胎间的免疫平衡，一旦这种平衡被破坏即可导致母体对胎儿的免疫排斥反应而致流产。原发性流产常表现为封闭抗体及其抗独特性抗体（一种抗HLA-DR抗体）同时缺乏，继发性流产则仅表现为封闭抗体的抗独特性抗体缺乏。免疫性流产的诊断自身免疫型：主要指抗磷脂抗体所致的流产，实际上属于抗磷脂抗体综合症范畴。抗磷脂抗体综合症的诊断标准至少有以下一项临床症状(复发性流产或血栓栓塞)和一项抗磷脂抗体阳性实验室指标。目前的抗磷脂抗体检测指标为：①抗心磷脂抗体(ACL);②抗β2GP-l抗体;③狼疮抗凝因子(LAC)。阳性诊断标准是指出现2次以上抗磷脂抗体阳性，其间隔时间6周或以上。免疫性流产的诊断同种免疫型：该型流产的诊断是排除性诊断，即排除染色体、解剖、内分泌、感染以及自身免疫方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发性流产。免疫性流产的诊断病史免疫学检查免疫性流产的诊断（病史）病史：连续三次以上的自发、连续的流产，经常规病因筛查未发现染色体、解剖、感染、内分泌、血栓性疾病等引起的流产。患者的年龄与流产的时间常常提示与免疫因素有关的流产。30-40岁妇女发生免疫性流产的机会明显增加。胚胎前期和胚胎期流产多为遗传因素所致，自身免疫及血栓性疾病所致流产更常见于孕20周及以后，发生正常形态胎儿不明原因死亡。妊娠中晚期流产与血栓倾向疾病明显相关。免疫性流产的诊断（免疫学检查1）免疫学检查（1）自身免疫病型：应用酶联免疫法可检测多种自身抗体，但对临床诊断有价值的是抗心磷脂抗体（ACA）和狼疮抗凝物（LAC）,ACA的IgG滴度与妊娠结局明显相关。鉴于抗磷脂抗体在体内处于波动可出现假阴性，在发热、感染等情况下可出现假阳性，所以临床确诊要求是连续两次试验结果均阳性且时间间隔3个月。此外，也可检查ANA、抗甲状腺抗体等自身抗体。免疫性流产的诊断（免疫学检查2）（2）同种免疫病型：1）封闭抗体及其抗独特性抗体的检测：产用患者丈夫淋巴细胞和患者血清进行试验，原理是女方血清中存在的封闭抗体与男方外周血淋巴细胞结合，并在补体介导下导致细胞死亡。通过计数死亡细胞百分率，判断女方体内是否存在封闭抗体。2）血型及抗血型抗体测定：产用间接凝血法，除检测ABO血型外还应检测夫妻双方RH血型，如妻子为Rh阴性，丈夫为Rh阳性，应进一步检测Rh抗体滴度。3）抗精子抗体检测：产用放免法、间接免疫荧光法或者ELISA方法检测妻子血清或者局部生殖道特异性IgM和IgG类抗精子抗体水平。免疫性流产的治疗—同种免疫型1）主动免疫疗法2）被动免疫疗法3）诱导胸腺耐受4）活性维生素D3的应用免疫性流产的治疗—同种免疫型1）主动免疫疗法主动免疫疗法适应症：（1）夫妻染色体核型分析正常；（2）无生殖道畸形；（3）内分泌检查正常；（4）TORCH试验阴性；（5）自身抗体检查阴性：包括ACL、LAC、抗核可抽提的抗原抗体（抗Smith、SS-A、SS-B、RNP抗体）和ANA等检查均阴性；（6）微量淋巴细胞毒试验阴性或其它封闭抗体检测阴性。免疫性流产的治疗—同种免疫型主动免疫疗法的治疗方案：皮内注射丈夫或者健康第三方新鲜淋巴细胞（两者疗效无显著性差异），治疗从孕前开始，国外多产用孕前孕后各免疫4次，免疫淋巴细胞总数120×10^6,间隔三周，第一疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠，如获妊娠则再进行1个疗程，如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行1个疗程免疫。国内在此基础上加以改进，每次免疫的细胞总数仅为（20-30）×10^6,孕前孕后各两次，取得疗效相同。免疫性流产的治疗—同种免疫型主动免疫疗法可能存在的副作用：一般说来，主动免疫治疗是比较安全的，无明显严重副反应。Tanaka等报道了1例主动免疫治疗UHA患者所分娩的婴儿患有新生儿血小板减少症。淋巴细胞毒试验显示母亲血清而不是婴儿血清含有HLA抗体，可以与父亲和婴儿的淋巴细胞反应，而且母亲血清含有针对父亲和婴儿血小板抗原的HLAIgG抗体，而主动免疫可诱导增强母血中HLA抗体水平，HLA抗体进而进入婴儿体内所致。Dupont等自1985年用主动免疫治疗UHA患者117例，有两例出现红细胞抗体（抗-c和抗-JKb+C）；两例出现荨麻疹过敏反应。同时也有患者治疗后不能产生保护性抗体而再次流产免疫性流产的治疗—同种免疫型2）被动免疫疗法被动免疫疗法适应症：IVIG主要用于主动免疫治疗失败的反复性自然流产病人和肝素加阿司匹林治疗失败的APA阳性反复性自然流产病人，对于NK细胞水平和毒性升高者，应用IVIG效果更好;另外，IVIG对抗精子抗体阳性的患者也有一定的作用，但其禁用于IgA缺乏症患者（IVIG中含有少量IgA，可产生过敏反应及溶血）。免疫性流产的治疗—同种免疫型治疗方案：在企盼妊娠前2周内开始小剂量静脉注射IVIG1次。妊娠后每4周1次。直到26～30周,整个孕期约7次。每次IVIG剂量为0.29g/ks,输注速度不超过75d/h。此外,Gousov(1999年)通过对有自身免疫因素存在的RSA患者的治疗研究认为,小剂量阿斯匹林联合应用IVIG显示出较好的疗效,同时发现,IVIG的治疗效果有剂量依赖性。免疫性流产的治疗—同种免疫型大剂量免疫球蛋白也是治疗自身免疫型复发性流产的方法之一,确定妊娠后,即开始使用,静脉输入免疫球蛋白0、5g/kg体重，连用2d,每4周重复1次,至孕33周。免疫性流产的治疗—同种免疫型近些年,还有学者在使用免疫球蛋白疗法的同时,加用低分子肝素或阿司匹林,这些都没有显示比免疫抑制+抗高凝方案疗效更佳,而且由于静脉输入血液制品治疗费用高,并有潜在血源性感染的危险,国内较少使用。免疫性流产的治疗—同种免疫型3）诱导胸腺耐受国外有研究报道诱导胸腺耐受作为防止RSA的可能性。许多研究表明通过胸腺接种任何抗原可诱导对该种抗原的耐受因此胸腺内接种胎儿或父系细胞(如白细胞、胸腺树突状细胞、滋养层细胞)或父系MHC分子,有可能成为免疫治疗RSA病人的一种新的方法。免疫性流产的治疗—同种免疫型4）活性维生素D3的应用研究发现,活性维生素D3可以抑制Th1/Tc1为主的免疫反应,促进Th2/Tc2细胞因子分泌,抑制IL-12、IFN-γ,刺激产生IL-4,对治疗RSA有效。但是临床发现活性维生素D3可使血钙水平明显升高,限制了其在临床的应用免疫性流产的治疗—自身免疫型自身免疫病型:自身免疫性疾病的治疗主要有两方面:一是抑制异常的免疫反应,常用强的松和免疫球蛋白。二是预防血栓的形成,如阿司匹林和(或)肝素的抗凝治疗免疫性流产的治疗—自身免疫型(1)免疫抑制剂:一般采用肾上腺皮质激素和阿司匹林联合治疗。国外用口服强的松15～20mg/d,妊娠开始即用药,直至妊娠结束。长期服用皮质激素,妊娠期发生糖尿病、早产、胎膜及感染的风险增加。强的松主要用于治疗SLE等自身免疫性疾病,对于ACA阳性的RM,由于其副作用明显,疗效不肯定,现主张阿司匹林联合肝素代替联合强的松治疗。免疫性流产的治疗—自身免疫型（2）免疫球蛋白IVIG：小剂量免疫球蛋白治疗RM:孕前半个月IVIg0.2g/kg1次,确立妊娠后每4周注射一次,直至孕26～30周。大剂量法免疫球蛋白治疗RM:0.5g/kg孕前静脉注射1次,确立妊娠后每3周注射一次,直至孕23周,获活产率88.9%。IVIg主要副作用:头痛、轻微过敏反应,但不增加早产的风险。免疫性流产的治疗—自身免疫型（3）预防血栓的抗凝治疗:阿司匹林和肝素已成功用于治疗血清LAC或ACA阳性的RM妇女,临床效果明确.从孕前3个月开始口服阿司匹林,持续用药至分娩前几天停药,用量在75～100mg/d,但此种用量易发生出血倾向。林其德等采用小剂量阿司匹林25mg/d,自妊娠确定后开始服用直至妊娠足月。用药过程中定期检测血小板凝集试验(PagT)以调节阿司匹林剂量，避免了出血倾向的发生。肝素应在确立妊娠后使用,对于无血栓病史妇女,肝素的剂量为预防血栓形成的剂量,每天单次注射低分子肝素5,000IU。长期使用肝素可出现骨质疏松和血小板减少的副作用,应补充钙剂及维生素D,用药过程中加强凝血功能监测,每2周测凝血时间及血小板计数免疫性流产的治疗—免疫调节治疗免疫调节治疗:孕激素具有确切的免疫调节作用,补充孕酮在妊娠早期很安全,有明确效果。Walch等认为,Th1/Th2细胞因子的平衡从孕卵种植时就开始,因此他建议从监测到排卵后就开始补充孕酮。中医药治疗免疫性流产中医药治疗免疫性流产：李大金报道,对透明带抗体阳性患者治以滋补肾阴、清泻虚火,采用中成药知柏地黄丸,患者透明带抗体水平呈现出下降趋势,受孕后仍维持在低水平;对磷脂抗体或ABO血型抗体阳性的患者治疗以清热利湿、养血活血,治疗后,各自的抗体水平呈明显下降,但受孕后再次反弹升高,此时增加中西药药物剂量,受孕中相应的抗体再次转为阴性。免疫性流产的治疗—高压氧治疗高压氧治疗：高压氧治疗可以明显提高母体、胎盘和胚胎、胎儿的氧分压、氧含量,可以改善因子宫出血造成的胎盘供氧能力降低而给胚胎或胎儿造成的缺氧状态,有助于妊娠。免疫性流产的诊断与治疗—小结病因筛查是临床分类和分型以及指导临床治疗的关键，要有系统和按程序进行，为此要注意以下几个方面。1）染色体核型分析不仅要包括夫妇双方，还要注意对每一例妊娠排出物标本的染色体核型分析。2）子宫解剖畸形首先要采用无创的检查方法，主要是B超方法，在B超检查不能确定的情况下，可考做官腔镜和HSG。宫颈机能检查：于妊娠12周和20周分别进行超声检查，阴道内放置水囊200ml，观察宫颈管形态学改变。若宫颈长小于2.6cm，颈管内径等于或大于0.5cm，则可确诊宫颈机能不全，并行宫颈环扎术。免疫性流产的诊断与治疗—小结3）内分泌异常生劣查要注意排除黄体功能不全、PCOS、高泌乳素血症、甲状腺功能紊乱和糖尿病。4）感染疾病主要筛查巨细胞病毒、弓形虫和单纯疱疹病毒。5）原因不明性的复发性流产及免疫性的复发性流产，进一步分析自身免疫型和同种免疫型关键在于：对抗磷脂抗体测定采用双指标(抗心磷脂抗体和抗β2GP-1抗体)多次测定(至少五次，间隔六月)提高抗磷脂抗体检测率，以减少自身RSA漏诊，提高同种免疫型RSA诊断的准确性。谢谢！