血透患者CKD-MBD的认识与处理-张凌

血透患者CKD-MBD的认识与处理张凌四川大学华西医院CKD-MBD的定义与流行病学Percentdistributionofprevalentdialysispatients,bymodality,2009Datapresentedonlyforcountriesfromwhichrelevantinformationwasavailable;“.”signifiesdatanotreported.Allratesunadjusted.^UK:England,Wales,&NorthernIreland(Scotlanddatareportedseparately).DataforBelgium&England/Wales/NorthernIrelanddonotincludepatientsyoungerthan20&18,respectively.*Argentina(2005–2007,2009),Bangladesh,Brazil,CzechRepublic(2005–2008),Japan,Luxembourg&Taiwanaredialysisonly.†LatestdataforLuxembourg,thePhilippines,&Polandarefor2008.DataforFranceinclude13regionsin2005,15regionsin2006,18regionsin2007,&20regionsin2008&2009.血液透析在全球的流行趋势血液透析仍然是目前的主流透析模式USRDS2011ADR血液透析仍然是目前的主流透析模式超过90%的ESRD患者选择血液透析截止2012年底，中国透析患者数量已达到30万1，根据2008年的数据，新透析患者数量每年新增4.5万以上2。1.LiuZH.NatRevNephrol.2013Sep;9(9):523-8.2.ZuoL,etal.ClinNephrol.2010Nov;74Suppl1:S20-2.2012年8类大病医保全面推开可能会进一步加快透析患者数量增长儿童白血病儿童先天性心脏病终末期肾病（尿毒症）乳腺癌宫颈癌重性精神病耐多药肺结核艾滋病机会性感染我国透析患者数量持续大幅增长自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）”，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点。CKD-MBD是全身性（系统性）疾病，常具有下列一个或一个以上表现钙、磷、甲状旁腺激素或维生素D代谢异常骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常血管或其他软组织钙化什么是CKD-MBDCKD-MBD是血透医师不可回避的问题CKD3-5期患者超过50%的患者合并CKD-MBD，进入血液透析的患者几乎100%合并不同程度的CKDMBD血透患者CKD-MBD和死亡风险CKD-MBD伴随的死亡风险是：贫血的1.5倍透析不充分的3倍一项回顾性分析纳入40538例每周血透3次的患者，随访12-18个月。Disordersofmineralmetabolism*矿物质代谢异常贫血透析不充分BlockGAetal.JAmSocNephrol.2004;15(8):2208-2218.CKD-MBD的分类高转化骨病又称甲旁亢骨病，主要以甲状旁腺分泌亢进及骨形成增加为特征，其骨细胞增生活跃，骨转化率增高。低转化骨病包括骨软化病症和无动力性骨病，其特点是骨转化率和矿化率均降低。混合性骨病由甲旁亢和矿化缺陷引起，骨形成率可正常或降低，交织骨样组织与板层骨样组织共存，总骨量变化不定。继发性甲旁亢在CKD患者中大量存在CKD患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率随疾病进展而不断升高钙8.4mg/dl磷4.6mg/dliPTH65pg/ml患者比例GFR水平SHPT以PTH水平过度升高、甲状旁腺增生和钙磷代谢失衡为特征。SHPT严重程度随CKD患者GFR水平的下降而不断加重，至病情发展至第5期及开始透析治疗时，几乎所有患者均有受累。CKD-MBD的发病机制CKD-MBD的发病机制继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）临床最为常见SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一，也是CKD-MBD患者中最常见的异常表现之一。PTH水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加显著相关。低钙血症高磷血症1,25(OH)2D3水平降低PTH的合成和分泌增强骨骼的严重损害皮肤瘙痒贫血神经系统损害心血管疾病CKD-MBD临床表现及危害全身骨骼损害全身血管钙化CKD-MBD对骨骼的全身影响CKD-MBD对骨骼的全身影响CKD-MBD对骨骼的全身影响39岁女性，规律血液透析18年时，PTH2000pg/mlSagliker综合征CKD-MBD对骨骼的全身影响未患肾衰竭前血液透析3年时CKD-MBD对骨骼的全身影响CKD-MBD临床表现及危害全身骨骼损害全身血管钙化心血管钙化对人体的危害冠状动脉钙化发生率高，每10个维持性透析患者就有8个伴有钙化心脏瓣膜或者冠状动脉钙化可以引起心梗、心衰等心血管事件已知发生钙化的慢性肾脏病中晚期患者心血管风险最高；严重钙化会增加长期死亡风险达3倍以上其他部位钙化的临床表现关节周围软组织钙化会造成关节疼痛、僵硬和急性关节炎肺部钙化是致命性的并发症；其他内脏钙化，如胃部和肾脏钙化可造成严重的器官功能衰竭。肢端的皮肤网状坏死，青斑和痛性溃疡是“钙化防御”的重要表现。CKD-MBD所致的大动脉钙化CKD-MBD所致的大动脉钙化桡动脉钙化CKD-MBD所致的小动脉钙化CKD-MBD所致的冠状动脉钙化钙磷代谢达标不达标血钙水平并不是可靠的安全性指标尽管血钙正常，透析患者钙化比例仍高达83%。KidneyInt.2009;76:S1-S130.高血钙反而会增加死亡风险YoungEW,AlbertJM,SatayathumS,etal.Predictorsandconsequencesofalteredmineralmetabolism:theDialysisOutcomesandPracticePatternsStudy[J].Kidneyinternational,2005,67(3):1179-1187.1.41.21.00.80.60.40.20RR死亡率7.87.8–8.48.4–9.09.0–9.59.5–9.99.9–10.410.4–10.910.9–11.411.4N=63910242437280418571643912436362白蛋白校正后的钙(mg/dL)Refp0.0001p0.050,661,040,981,001,031,111,141,181,22低血钙水平不增加死亡风险全因死亡风险和铝校正后血清钙水平的关系作为DOPPS研究的一部分，一项7国多中心观察性研究分析了透析患者异常矿物质代谢的现状，预测因子和潜在影响，研究共纳入1996-2001年间在7国307个透析中心就诊的17,236例患者。结果显示，全因死亡率与血清钙水平相关，血清钙水平低于7.8mg/dL时全因死亡率显著降低。参照组透析患者中过高血磷和死亡风险死亡相对危险度a33-44-55-66-77-88-99血磷水平，mg/dL0.001.01.41.62.02.20.81.21.8参照组a多因素校正.一项回顾性分析纳入405338例每周透析3次的患者AdaptedwithpermissionfromBlockGAetal.JAmSocNephrol.2004;15(8):2208-2218.磷是诱导血管钙化的始动因素KendrickJ,ChoncholM.AmJKidneyDis.2011Nov;58(5):826-34.•血磷升高可介导VSMC细胞转录因子Runx2的表达，从而使VSMC向成骨细胞分化；•血磷升高导致VSMC凋亡或坏死后产生的基质囊泡是血管钙化的起始点，如通过对游离钙的浓缩和结晶诱导钙化；•血磷升高同时抑制血管壁中VSMC向破骨细胞的分化，使得血管钙化无法逆转；•血磷升高诱发骨细胞对FGF23的过表达从而导致血管钙化的机制尚不完全了解，但是通常认为，FGF23的过表达抑制PTH分泌，造成低转化型骨病，最终造成血管钙化。↑磷↓Klotho血管平滑肌细胞向成骨细胞分化血管平滑肌细胞凋亡抑制血管壁中破骨细胞分化↑FGF-23血管钙化血磷每上升1mg/dL(0.33mmol/L)，心血管钙化风险上升高达61%胸降主动脉33%P=0.001二尖瓣61%P=0.008一项以社区为基础的队列研究分析了439例无心血管疾病临床表现的CKD患者，旨在探究血磷浓度与心血管钙化的相关性。在对年龄、种族、性别和肾功能进行多因素矫正后发现，血磷每升高1mg/dL，CKD患者冠脉、胸降主动脉和二尖瓣的钙化流行率（PrevalenceRatio）别显著上升22%、33%和61%（P均0.05），增加对PTH和维生素D水平矫正，显著相关性仍然存在。冠状动脉22%P=0.001血磷浓度每上升1mg/dL，心血管各部位钙化风险均显著上升AdeneyKL,SiscovickDS,IxJH,etal.JAmSocNephrol.2009;20(2):381-387.CKD-MBD的检测CKD-MBD常用监测指标及周期包括透析患者血磷、血钙、iPTH应作为常规检测指标，血磷、血钙推荐每月检测1次，iPTH至少每三月检测1次。分期PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)CKD3-4期的患者，要求PTH维持相应目标范围，同时血钙、血磷维持在相应的正常水平。CKD-MBD指标的控制范围CKD5期及透析患者，要求PTH维持相应目标范围，同时血钙维持正常水平，血磷维持在尽量接近正常的水平。心血管钙化的监测手段仪器检测目的注意！CT扫描心血管钙化检测若检测出钙化，则心血管风险增高，应限制钙摄入侧位腹部X光片腹主动脉钙化检测超声心动图心脏瓣膜钙化检测颈部动脉超声血管内膜钙化检测（动脉粥样硬化）注意：血钙水平无法反映您是否发生心血管钙化研究显示：无钙化的人群和伴随四个部位钙化的人群，血钙水平无显著差异CKD-MBD的治疗CKD-BMD的常见治疗药物1•钙剂2•活化VitD3•磷结合剂透析患者补钙的目的及方法正常人的血清钙浓度：2.1-2.5mmol/L血透患者目标钙浓度：2.1-2.5mmol/L常用药物：碳酸钙（吸收受到PH值影响）、醋酸钙常用剂量：600-1200mg/d（极量2000mg/d)注意事项：使用钙剂的目的除了补充钙，还可以降磷；血钙2.6mmol/L，患者心血管事件增加，死亡率增加；补钙可能会加重患者的血管钙化；不要通过调整透析液钙浓度补钙。透析患者补钙的目的及方法CKD-BMD的常见治疗药物1•钙剂2•活化VitD3•磷结合剂活性VitD治疗SHPT-日本JSDT指南透析患者开始活性VitD治疗的时机：iPTH水平远高于目标范围的上限，同时血磷、血钙均低于目标水平的上限。如果血磷、血钙在目标范围内，且iPTH水平在活性VitD大剂量间歇治疗后维持在目标范围内，则可转换为口服活性VitD制剂或其类似物进行维持治疗。仅在透析患者循环磷、钙及PTH水平同时维持在目标范围内时，才能判定活性VitD治疗成功。JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.活性VitD