新冠诊疗方案第八版-儿科解读2020-8-21

新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）--儿科部分修订要点首都医科大学附属北京儿童医院钱素云一、临床表现•增加了“儿童多系统炎症综合征（MIS-C）”的内容•介绍了MIS-C的临床表现从4月始，英国、意大利、美国等国家的医务人员相继报道有儿童出现罕见且严重的炎症综合征，患病儿童症状类似川崎病（KawasakiDisease，KD）且合并多器官功能损害，其中部分患儿新冠病毒核酸或血清学抗体检测呈阳性结果，或曾与新冠病毒感染者有密切接触•英国将这种病症列为“紧急事件”•呼吁家长，一旦孩子身上出现了脱皮、皮疹等症状，一定要及时做检测•同时也警告群众，儿童从现在开始不再是新冠病毒的“安全群体”，呼吁全世界在新冠疫情下重视起儿童的健康什么是MIS-C？•上述病症被美国CDC命名为儿童多系统炎症综合征（MultisystemInflammatorySyndromeinChildren，MIS-C）•欧洲称之为儿童炎症多系统综合征（paediatricinflammatorymultisystemsyndrome，PIMS），与SARS-CoV-2感染相关的暂时性PIMS称为PIMS-TS什么是MIS-C？•MIS-C具有以下特点：–累及皮肤粘膜、心血管等多个系统–其中多数患儿SARS-CoV-2抗体和/或病毒核酸呈阳性结果或曾与COVID-19感染者有密切接触MIS-C的定义自2020年5月1日起，英国皇家儿童健康学院、美国CDC和WHO先后发布了三套关于MIS-C的初步病例纳入标准上述三个定义的不同点英国RCPCH美国CDCWHO年龄儿童＜21岁＜19岁发热持续发热38.0°C且≥24小时或主观自觉发热≥24小时持续发热≥3天受累系统单个或多器官损害三个及以上器官受累两项临床表现或实验室检查是否需要COVID-19接触或感染证据否是是儿童COVID-19的流行特点•儿童COVID-19的占比：–我国，＜20岁确诊患者占2%，90%以上为无症状、轻度或中度病例–美国，＜18岁确诊患者占1.7%（近期7%），住院的比例较成人少低儿童COVID-19的病死率：–我国，20岁以下确诊患者的粗病死率约为0.2%–欧洲，儿童确诊患者病死率为0.69%WuZ,etal.CharacteristicsofandImportantLessonsFromtheCoronavirusDisease2019(COVID-19)OutbreakinChina:SummaryofaReportof72314CasesFromtheChineseCenterforDiseaseControlandPrevention.JAMA.2020.DongY,etal.EpidemiologicalCharacteristicsof2143PediatricPatientsWith2019CoronavirusDiseaseinChina.Pediatrics.2020.中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制流行病学组.新型冠状病毒肺炎流行病学特征分析[J].中华流行病学杂志,2020,41(2):145-151.:amultinational,multicentrecohortstudy.LancetChildAdolescHealth2020MIS-C的流行现状•MIS-C发病率：大约占儿童确诊病例的1‰•MIS-C见于儿童的各个年龄阶段：6-15岁多见，小于1岁和20-21岁占比最小，分别为6%和3%•男女比例：接近1:1•有一定的种族差异：非洲裔占31%，白种人22%，亚洲裔最少为3%NEWYORKSTATEDEPARTMENTOFHEALTH.ChildhoodInflammatoryDiseaseRelatedtoCOVID-19[EB/OL](2020–06–06).[JonesVG,MillsM,SuarezD,etal.COVID-19andKawasakidisease:novelvirusandnovelcase[J].HospPediatr.2020;MIS-C的流行现状•截至6月8日，共有19个国家，报道约578例MIS-C病例，死亡5例，病死率约0.87%（我国儿童COVID-19病死率为0.2%）•以欧美国家居多，亚洲地区韩国及印度亦有疑似病例报道•我国尚未报道儿童多系统炎症综合征的病例MIS-C的流行现状纽约MIS-C患儿病死率约0.8%MIS-C的发病机制•有研究表明，MIS-C发病高峰时间比相对应地区的COVID-19发病高峰延后3-5周•延迟时间与获得性免疫的应答时间相吻合，提示MIS-C可能是病毒感染后的异常免疫反应MIS-C的发病机制MIS-C病情严重，可能与体内的细胞因子风暴有关，细胞因子风暴导致多系统高炎症状态，从而引起多系统多器官损伤–有研究表明：重症COVID-19血清炎症因子水平明显高于普通病例，血清和受累组织中的IL-1β、IL–6、TNFα、G-CSF等水平可能与疾病的严重程度相关–已发现CD4+T细胞活化为Th1细胞产生G-CSF，进一步上调CD14+CD16+单核细胞IL-6的表达，通过正反馈环路不断激活免疫系统，产生细胞因子风暴AlunnoA,etal.Storm,typhoon,cycloneorhurricaneinpatientswithCOVID-19?Bewareofthesamestormthathasadifferentorigin[J].RMDOpen,2020,6（1）.MIS-C的发病机制MIS-C的临床表现•以发热、低血压、休克、皮肤粘膜及消化道症状较为多见•临床表现类似–川崎病或不典型川崎病–中毒性休克综合征（TSS）–巨噬细胞活化综合征（MAS）•一旦起病，可短时间内快速进展并恶化MIS-C的临床表现•皮肤粘膜表现：口唇皲裂、糜烂性唇炎、牙龈糜烂；非渗出性结膜炎；肢端硬肿；皮疹形态多样；颈部淋巴结肿大；恢复期可有指趾端脱皮•消化系统：约80%的MIS-C患儿有腹痛，多数患儿伴腹泻和呕吐等消化道症状，甚至有被误诊为阑尾炎的报道MIS-C的临床表现•不同年龄患儿主要临床表现不尽相同–皮肤表现在0-5岁儿童中最常见，心肌炎则在青少年中最常见–约一半的0-5岁患儿表现为KD或不典型KD，而13-20岁的青少年只有12%。•多为多器官同时受累FeldsteinLR,etal.MultisystemInflammatorySyndromeinU.S.ChildrenandAdolescents.NEnglJMed.2020;10.1056/NEJMoa2021680二、临床分型：重症病例第八版儿童符合下列任何一条：持续高热超过3天出现气促静息状态下，吸空气时指氧饱和度≤93%辅助呼吸（鼻翼扇动、三凹征）出现嗜睡、惊厥拒食或喂养困难，有脱水征第七版三、调整了成人和儿童“重型/危重型早期预警指标”第八版第七版美国纽约，99例MIS-C报道中位数：PCT为6.2ng/dl；ESR为61.5mm/hr；CRP为21.9mg/dl；铁蛋白为522ng/ml四、鉴别诊断•第八版诊疗常规新增MIS-C的影像学表现•心脏超声：可见心功能不全，轻-中度多见，以左心室收缩功能降低、心室扩大、三尖瓣和/或二尖瓣反流为主，可有冠状动脉扩张或动脉瘤、心包积液FeldsteinLR,etal.MultisystemInflammatorySyndromeinU.S.ChildrenandAdolescents.NEnglJMed.2020;10.1056/NEJMoa2021680MIS-C与KD的不同•与KD相比，MIS-C受累器官更多、更易发展为危重症•在MIS-C治疗中，对阿司匹林治疗疗程及剂量未作强调•激素使用比KD更积极•白介素拮抗剂、TNF-α拮抗剂选择不同，MIS-C患者使用比例相对较高儿童心肺代偿能力较成人弱，对缺氧更为敏感，需要应用比成人更积极的氧疗和通气支持策略，指征应适当放宽，不推荐常规应用肺复张五、呼吸支持六、治疗MIS-C的治疗措施-KD•IVIG：推荐早用，剂量2g/kg.次；若仍持续发热，可再次重复使用•阿司匹林：用于类似川崎病或不典型川崎病患儿，剂量20-50mg/kg.d，每日3-4次口服•糖皮质激素：可抑制高炎症反应，甲泼尼龙2mg/kg.d，疗程3-7天；出现MAS时，可予20~30mg/kg.d大剂量冲击治疗，3天后减量，之后逐渐减停MIS-C的治疗措施•白介素受体拮抗剂–有报道，92%的MIS-C患者至少有四个炎症标志物升高，IL-6升高最常见–对重症、且实验室检查存在IL-6升高者，IVIG和糖皮质激素疗效不理想时，可试用托珠单抗或IL-1拮抗剂阿那白滞素•TNF-α拮抗剂–英国有8例使用英夫利昔单抗治疗的报道，其疗效需进一步评估FeldsteinLR,etal.MultisystemInflammatorySyndromeinU.S.ChildrenandAdolescents.NEnglJMed.2020;10.1056/NEJMoa2021680TemimaW,etal.FeaturesofCOVID-19post-infectiouscytokinereleasesyndromeinchildrenpresentingtotheemergencydepartment.TheAmericanjournalofemergencymedicine,2020;PIMS-TSStudyGroupandEUCLIDSandPERFORMConsortia.ClinicalCharacteristicsof58ChildrenWithaPediatricInflammatoryMultisystemSyndromeTemporallyAssociatedWithSARS-CoV-2[J].JAMA.2020Jun08;WhittakerE,etal.ClinicalCharacteristicsof58ChildrenWithaPediatricInflammatoryMultisystemSyndromeTemporallyAssociatedWithSARS-CoV-2[publishedonlineaheadofprint,2020Jun8].JAMA.2020;e2010369.MIS-C的治疗措施6月29日发表在NEJM的一项研究表明，在186例MIS-C患儿中：•IVIG治疗在前两组患者中最为常见(分别为100%和97%，而在其他患者中为63%)，部分使用了两次•约一半患者(49%)接受了糖皮质激素治疗•20%接受了IL-6或1RA受体拮抗剂（托珠单抗、Siltuximab、Anakinra）治疗FeldsteinLR,etal.MultisystemInflammatorySyndromeinU.S.ChildrenandAdolescents.NEnglJMed.2020;10.1056/NEJMoa2021680MIS-C的严重程度•多数MIS-C患儿病情危重，须尽快收住ICU治疗–Feldstein等人报道，186例MIS-C患儿中，148例（80%）需要入住ICU，37例（20%）需要有创机械通气，此外还有8例（4%）患者接受了ECMO支持治疗–英国报道58例PIMS-TS患儿中，29例（50%）需入住ICUFeldsteinLR,etal.MultisystemInflammatorySyndromeinU.S.ChildrenandAdolescents.NEnglJM