康弘药业朗沐康柏西普眼用注射液说明书

第1页/共18页核准日期：2013年11月27日康弘药业朗沐康柏西普眼用注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：康柏西普眼用注射液商品名称：朗沐英文名称：ConberceptOphthalmicInjection汉语拼音：KangboxipuYanyongZhusheye【主要成份】活性成份：康柏西普（Conbercept）是利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统生产的重组融合蛋白（由人血管内皮生长因子VEGF受体1中的免疫球蛋白样区域2和VEGF受体2中的免疫球蛋白样区域3和4，与人免疫球蛋白Fc片段经过融合而成）。辅料：枸橼酸、蔗糖、精氨酸、聚山梨酯20等。【性状】无色的澄明液体。【适应症】本品适用于治疗：1)新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）；2)继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤。【规格】10mg/ml，0.2ml/支。【用法用量】本品应在有资质的医院和眼科医师中使用。医院应具备该疾病诊断和治疗所需的相关仪器设备和条件，由具备确诊新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）和继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤的第2页/共18页能力和丰富的玻璃体腔内注射经验的眼科医生进行诊断和治疗操作。1)一般给药信息本品仅用于经玻璃体腔内注射给药。2)新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）推荐给药方案为：推荐剂量为每次0.5mg（相当于0.05ml的注射量），初始3个月，每个月玻璃体腔内给药1次，之后每3个月玻璃体腔内给药1次。或者，在初始3个月连续每月玻璃体腔内给药1次，之后按需给药。这种方案需要患者每月随访，由眼科医师根据患者的视力和影像学结果，评估是否因活动性病变而需要再次给药治疗。初始连续给药3次后，按需给药与每3个月给药1次相比，需要更多的随访和检查，但患者可能在更合理的给药次数情况下获得更佳的治疗效果。治疗期间应关注患者视力变化情况，如果出现显著的视力下降，患者应根据眼科医师的评估进一步接受本品注射治疗。两次注射之间的间隔时间不得小于1个月。3)继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤推荐的给药方案为：推荐剂量为每次0.5mg（相当于0.05ml的注射量），初始3个月，连续每月玻璃体腔内给药1次，之后按需给药。按需给药方案需要患者每月随访，由眼科医师根据患者的视力和影像学结果，评估是否因活动性病变而需要再次给药治疗。治疗期间应关注患者视力变化情况，两次注射之间的间隔时间不得小于1个月。给药方法：1.术前准备在玻璃体腔内注射给药前，应对患者的既往病史进行全面的评估，以评估其发生高敏反应的可能性（见【禁忌与注意事项】）。本品必须在无菌条件下进行玻璃体腔内注射，其中包括采用外科手术的手部消毒、无菌口罩、无菌手套、无菌手术单和无菌开睑器（或类似器具）。注射前必须给予患者适当的麻醉剂和眼局部用广谱抗生素。注射前消毒眼周皮肤、眼睑和眼球表面。2.药品准备第3页/共18页本品为一次性无菌中性硼硅玻璃管制注射剂瓶（西林瓶）包装。应在给药前进行康柏西普眼用注射液外观检查，如发现药物有微粒、浑浊、变色，则不能使用。玻璃体腔内注射操作应采用30G一次性无菌注射针头。请严格按照使用说明进行本品配置操作（见【使用和操作以及丢弃说明】）。3.注射操作1)嘱患者朝远离注射部位的方向注视；2)距角巩膜缘3.5~4.0mm的范围进针，应倾斜缓慢刺入巩膜，针尖朝向眼球中心（避免伤及晶状体）；3)小心缓慢推完药液；4)拔出针头，使用棉签压迫穿刺孔防止药液反流。每支康柏西普眼用注射液只能用于一只眼的单次治疗。尽量避免同一患者双眼同时治疗，如果必须进行，应当重新消毒，更换药物和注射器具。4.注射后注射结束时结膜囊内可滴入抗生素。注射后一周内应对患者进行监测；叮嘱患者出现眼部疼痛或不适、眼红加重、畏光或视力下降等症状时，及时向医师报告。（见【禁忌与注意事项】）。特殊人群用药肾损害尚无相关研究。由于全身暴露可忽略不计，无须采取特别措施。肝损害尚无相关研究。由于全身暴露可忽略不计，无须采取特别措施。儿童与青少年（18岁以下）尚无相关的安全与有效性数据。老年患者无需调整剂量。【不良反应】1、临床试验数据1)新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）在4项以新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者为研究人第4页/共18页群的临床试验（HOPE、BRIDGE、AURORA和PHOENIX）中，共292例患者接受康柏西普眼用注射液治疗，试验中最常见的不良反应为：注射部位出血、眼内压增高和结膜充血，这3种不良反应均由玻璃体腔内注射引起，且程度较轻，大多数无需治疗即可恢复。其他的不良反应包括结膜炎、视觉灵敏度减退、玻璃体飞蛾症、白内障、视网膜出血、玻璃体混浊、术后炎症、角膜上皮缺损等，极少数患者出现视物变形症、眼炎症、干眼症、过敏性结膜炎、黄斑水肿、注射部位损伤、虹膜睫状体炎、虹膜炎、葡萄膜炎、视网膜破裂、眼充血、眼内炎、眼痛等偶发的不良反应。表1.康柏西普眼用注射液治疗nAMD适应症不良反应列表不良反应0.5mg组(n=213)2.0mg组(n=79)对照组(n=43)合计36.6%31.6%14.0%注射部位出血23.5%11.4%2.3%眼内压增高4.7%5.1%0.0%结膜充血2.8%7.6%0.0%结膜炎1.9%0.0%7.0%视觉灵敏度减退1.9%2.5%0.0%玻璃体飞蛾症1.4%0.0%0.0%白内障0.9%1.3%0.0%上呼吸道感染0.9%0.0%0.0%视网膜出血0.9%0.0%2.3%玻璃体混浊0.5%3.8%0.0%视物变形症0.5%0.0%0.0%眼炎症0.5%0.0%0.0%背痛0.5%0.0%0.0%干眼症0.5%0.0%0.0%过敏性结膜炎0.5%0.0%0.0%黄斑水肿0.5%0.0%0.0%腱鞘炎0.5%0.0%0.0%注射部位损伤0.5%0.0%0.0%角膜上皮缺损0.5%1.3%0.0%术后炎症0.0%2.5%0.0%虹膜睫状体炎0.0%1.3%0.0%虹膜炎0.0%1.3%0.0%葡萄膜炎0.0%1.3%0.0%视网膜破裂0.0%1.3%0.0%眼充血0.0%1.3%0.0%眼内炎0.0%1.3%0.0%第5页/共18页眼痛0.0%1.3%0.0%尿血阳性0.0%0.0%2.3%2)继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤在一项以继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤为研究人群的III期临床试验中，共171例患者接受康柏西普眼用注射液治疗。治疗组在整个试验期间最常见的不良反应为注射部位出血和眼内压增高，这2种不良反应程度都为轻度，且均由玻璃体腔内注射引起，大多数患者无需治疗即可恢复。其他的不良反应包括眼内炎、非传染性（非感染性）眼内炎、眼痛、角膜沉积物、眼压降低、眼炎症等，极少数患者出现注射部位水肿、视网膜出血、玻璃体出血、玻璃体飞蛾症、玻璃体疾病、结膜炎、前房炎症、视觉灵敏度减退等偶发的不良反应。表2.康柏西普眼用注射液治疗mCNV适应症不良反应列表不良反应0.5mg组（n=171）对照组（n=44）合计37.4%6.8%注射部位出血26.9%2.3%眼内压增高11.7%0.0%眼内炎2.3%0.0%非传染性（非感染性）眼内炎1.8%0.0%眼痛1.8%0.0%角膜沉积物1.2%0.0%血压升高1.2%0.0%眼压降低1.2%0.0%眼炎症1.2%0.0%注射部位水肿0.6%0.0%视网膜出血0.6%0.0%玻璃体出血0.6%0.0%玻璃体飞蛾症0.6%0.0%玻璃体疾病0.6%0.0%结膜炎0.6%0.0%筋膜炎0.6%0.0%前房炎症0.6%0.0%视觉灵敏度减退0.6%4.5%*注：0.5mg组是指SHINY试验中所有至少接受过一次康柏西普眼用注射液治疗的受试者，包括治疗组和在延长期接受康柏西普眼用注射液治疗的对照组受试者。2、上市后监测数据第6页/共18页根据一项上市后5千多例的回顾性安全性研究，和截止2015年11月26日临床用药的自发性安全报告，监测到的多数不良反应与临床试验中观察到的一致。此外，还有少量新发现的不良反应包括：（1）眼局部不良反应：视网膜脱离、玻璃体腔积血、角膜上皮脱离、前房混浊、视网膜出血、玻璃体腔内异物、眼异物感、眼睑水肿、眼睛不适、结膜水肿和角膜水肿；（2）全身不良反应：骨骼肌肉疼痛和带状疱疹、过敏（皮疹、荨麻疹）、偏头痛。以及新发现的不良事件：心前区不适1例，尚不能确定其与药物的相关性。3、相同作用机制产品相关安全性风险根据相同作用机制产品的公开报道和文献，接受抗VEGF治疗的安全性风险还包括：（1）常见的眼部不良反应：玻璃体脱离、视觉障碍、玻璃体漂浮物、结膜出血、眼部刺激、眼异物感、流泪增加、睑缘炎、眼瘙痒、视网膜变性、视网膜异常、视网膜色素上皮脱离、视网膜色素上皮撕裂、视力下降、玻璃体异常、后囊膜混浊、点状角膜炎、角膜上皮擦伤、前房闪辉、视力模糊、眼部出血、眼分泌物、闪光幻觉、畏光、眼睑痛、核性白内障、后囊下白内障、皮质性白内障、角膜糜烂等。（2）不常见的眼部不良反应：晶状体混浊、失明、前房积脓、前房出血、角膜病、虹膜粘连、角膜皱褶、注射部位刺激、眼睑刺激等。（3）部分受试者出现了皮疹、荨麻疹、瘙痒和红斑等过敏反应。4、免疫原性：同所有治疗性蛋白药物一样，接受康柏西普治疗的患者中有潜在出现免疫反应的可能。免疫原性数据高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。在康柏西普眼用注射液的I-II期临床研究中，采用光学表面等离子共振(SurfacePlasmonResonance,SPR)技术，共检测63例受试者的450份给药前后的血清样品，未检测出明确的、针对康柏西普的特异性抗体。在以上研究中，共有4例患者发现可疑的阳性信号，其中2例患者用药后的血清抗-康柏西普抗体响应值低于用药前；另外2例采用梯度浓度法对抗-康柏西普抗体进行再次测量，结果显示没有浓度相关性，可能均为非特异结合，但提示应关注患者接受康柏西普眼用注射液治疗后的免疫反应。第7页/共18页【禁忌】对于康柏西普或药品成分中任何一种辅料过敏的患者禁用。过敏反应可引发严重的眼内炎症反应。眼部或眼周感染的患者禁用。活动性眼内炎症患者禁用。【注意事项】玻璃体腔内注射，包括本品注射，与眼内炎、眼内感染、孔源性视网膜脱离、视网膜撕裂和医源性外伤性白内障有关（参见【不良反应】）。本品注射时必须采用合格的无菌注射技术。此外，注射后一周内应监测患者的情况，以便早期发现感染并治疗。眼科医师应指导患者在出现任何提示有眼内炎的症状或任何上述提到的事件时，立即报告给医师。本品注射后60分钟（根据本品临床研究情况描述）内可观察到眼内压升高（参见【不良反应】）。因此须同时对眼内压和视神经乳头的血流灌注进行监测和适当治疗。虽然在康柏西普的临床试验阶段尚未观测到动脉血栓栓塞事件，同类型药物国外大规模临床试验结果也显示，接受玻璃体腔内注射血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂的治疗组和假注射对照组，动脉血栓栓塞事件的发生率是相近的，但是使用血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂后，存在潜在的动脉血栓栓塞风险。有文献报道显示，长期高频率的使用抗VEGF药物，有少数患者有可能出现地图样萎缩，提示长期过度使用本品也有出现地图样萎缩的可能。因此主治医师应谨慎评价对这些患者使用本品治疗是否合适，以及治疗益处是否超过了潜在的风险。同所有治疗性蛋白药物一样，接受康柏西普治疗的患者中有潜在出现免疫反应的可能。尚未开展双眼同时使用本品治疗的安全性和有效性研究。如果双眼同时接受治疗，可能会使全身暴露量升高，从而导致全身不良事件的风险升高。本品不得与其他抗血管内皮生长因子（VEGF）药物同时使用（全身或局部使用）。出现下述情况，应暂停给药，且不得在下次计划给药时间之前恢复给药：第8页/共18页与上次的视力检查相比，最佳矫正视力（BCVA）的下降≥30字母；眼内压≥30mmHg；视网膜撕裂；涉及中心凹中央的视网膜下出血