急性创伤性凝血功能障碍与凝血病诊断和卫生应急处理专家共识(2016)

书书书中华卫生应急电子杂志２０１６年８月第２卷第４期ＣｈｉｎＪＨｙｇｉｅｎｅＲｅｓｃｕｅ（ＥｌｅｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ２０１６，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．４·１９７　　·ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５９１３３．２０１６．０４．００１基金项目：科技部重大支撑项目２０１４年度子课题（２０１４ＢＡＬ０５Ｂ０６）；中国工程院重大咨询项目立项课题（２００２０５）；全军医学科学技术研究“十·五”重大计划指令性项目第５１项（０１０Ｌ１５）；第三军医大学国家重点实验室开放课题（ＳＫＬＫＦ２０１３１２）；国家科技部９７３计划发展规划项目（２００５ＣＢ５２２６０２）；江苏省卫生厅社会发展科技计划项目（Ｚ２０１０１３）；常州市２０１４年度基础应用研究课题（ＣＪ２０１４０００１）通讯作者：岳茂兴，Ｅｍａｉｌ：[e-mail]·专家共识·急性创伤性凝血功能障碍与凝血病诊断和卫生应急处理专家共识（２０１６）中国研究型医院学会卫生应急学专业委员会、中国中西医结合学会灾害医学专业委员会　　急性创伤性凝血功能障碍（ａｃｕｔｅｔｒａｕｍａｔｉｃｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙ，ＡＴＣ）和创伤性凝血病（ｔｒａｕｍａｉｎｄｕｃｅｄｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙ，ＴＩＣ）是世界性的治疗难题［１］，全球每年因创伤死亡的患者人数达５８０万左右，预测到２０２０年，这一数字将会超过８００万［２］。大出血是创伤患者入院后早期死亡的首要原因，后期主要是严重颅脑损伤、脓毒症以及多器官功能衰竭。创伤大出血导致的低体温、酸中毒、凝血病被称为死亡三联征，三者相互促进使病情进行性恶化，导致患者死亡［３］。近年研究显示，液体复苏之前，约有１／４～１／３的患者伴有凝血功能障碍，其病死率是未发生凝血功能障碍患者的４～６倍［４］。创伤患者在创伤后早期、接受医疗干预前即可出现ＡＴＣ［５６］。而ＴＩＣ是在严重创伤或大手术打击下，机体出现以凝血障碍为主要表现的临床病症，是一种多元性的凝血障碍疾病［７８］。ＡＴＣ和ＴＩＣ实际上是在动态变化过程中的两个术语，其差别仅在于凝血障碍的程度不同而已［９１０］。一、目前急性ＡＴＣ与ＴＩＣ死亡率仍居高不下，应在严重创伤患者入院时就特别关注和警惕，及时预防及时治疗英国学者Ｂｒｏｈｉ等［１１］调查统计，在英国皇家伦敦医院收治的１０８８名创伤患者中有２４．４％患者入院时就已经存在凝血功能障碍，凝血酶原时间（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎｔｉｍｅ，ＰＴ）＞１８ｓ，活化部分凝血酶原时间（ａｃｔｉｖａｔｅｄｐａｒｔｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎｔｉｍｅ，ＡＰＴＴ）＞６０ｓ，凝血酶时间（ｔｈｒｏｍｂｉｎｔｉｍｅ，ＴＴ）＞１５ｓ，最终结果是凝血功能异常患者的死亡率升高了４倍（４６．０％ｖｓ１０９％）。美国学者ＭａｃＬｅｏｄ等［１２］调查发现在美国迈阿密Ｒｙｄｅｒ创伤中心的１４３９７例创伤患者中，２８％入院时ＰＴ异常，８％入院时ＡＰＴＴ异常，最终结果证明入院时ＰＴ异常是院内死亡的独立危险因素。说明创伤后早期即可发生ＡＴＣ。欧洲严重创伤出血和凝血病处理指南自２００７年由创伤出血高级处理特别工作小组发布［１３］后，分别在２０１０年［１４］、２０１３年［１５］进行了更新，并在２０１３年作为欧洲止血运动的内容，２０１６年再次进行更新，以提高创伤救治人员对ＡＴＣ和ＴＩＣ的认识和救治水平。为了降低ＡＴＣ和ＴＩＣ患者的死亡率，就必须在严重创伤患者入院时就特别关注和警惕ＡＴＣ和ＴＩＣ的发生及发展，及时预防及时治疗，更应该针对这一世界性的治疗难题进行基础及临床救治研究。二、ＡＴＣ和ＴＩＣ的发病机制ＡＴＣ的发生发展涉及多种系统及因素，是多因素共同作用的结果［１６］，并且可进一步进展为ＴＩＣ。其发生取决于凝血、抗凝、纤溶机制的相互调控。目前认为组织损伤、休克、酸中毒、血液稀释、低体温和炎性反应是ＡＴＣ和ＴＩＣ的６个关键启动因素。（一）组织损伤［１７］组织损伤是ＡＴＣ和ＴＩＣ发生的基础，血管内皮损伤后暴露内皮下的胶原蛋白Ⅲ和组织因子，通过与ＶｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子、血小板以及活化的ＦⅦ（Ⅶ因子）结合启动凝血过程。内皮损伤后释放组织型纤溶酶原激活物增强纤溶功能，同时休克时纤溶酶原激活物抑制剂的功能受到抑制，从而促进了纤溶亢进。（二）休克休克是诱发创伤早期ＴＩＣ的关键因素［１８］：组织低灌注时，内皮细胞释放血栓调节蛋白增加，结合凝血并抑制其功能，同时激活蛋白Ｃ而抑制Ⅴ、Ⅷ因子的功能，使机体抗凝活性增强［１９］。（三）酸中毒创伤患者由于组织灌注不足等原因，代谢性酸guide.medlive.cn·１９８　　·中华卫生应急电子杂志２０１６年８月第２卷第４期ＣｈｉｎＪＨｙｇｉｅｎｅＲｅｓｃｕｅ（ＥｌｅｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ２０１６，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．４中毒发生很常见，它可以抑制各种凝血因子的活性，也促进纤维蛋白原的降解。另外，酸中毒能抑制凝血酶生成，特别是合并有低体温时这种作用明显增强［２０］。（四）血液稀释出血致凝血因子丢失及消耗可迅速降低体内少量储备的纤维蛋白原和血小板。同时，液体复苏时大量输血及输液，致使血小板及凝血因子被稀释［２１］，凝血因子稀释是外伤患者凝血功能障碍的主要原因。（五）低体温［２２２３］创伤患者由于失血、躯体暴露、环境低温、大量输注没有加温的液体、手术、肌肉产热减少等各种原因而发生低体温。低体温状态下，可通过抑制血小板的激活和聚集引起凝血障碍［２４］。（六）炎性反应凝血系统与免疫系统之间有很强的相互作用，如凝血蛋白酶的激活通过细胞表面跨膜的蛋白酶受体可以诱导炎性反应，而炎性反应的激活反过来可加剧凝血紊乱、参与内皮细胞损伤［２５］。三、ＡＴＣ和ＴＩＣ的早期诊断［２６］（一）ＡＴＣ的诊断标准实验室标准（其中一项）：（１）ＰＴ＞１８ｓ；（２）ＡＰＴＴ＞６０ｓ；（３）ＴＴ＞１５ｓ；（４）凝血酶原时间比值（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎｔｉｍｅｒａｔｉｏ，ＰＴｒ）＞１．２。（二）ＴＩＣ的诊断标准实验室标准（其中一项）：（１）ＰＴ＞１８ｓ；（２）ＡＰＴＴ＞６０ｓ；（３）ＴＴ＞１５ｓ；（４）ＰＴｒ＞１．６。（５）有活动性出血或潜在出血，需要血液制品或者替代治疗。（三）应用血栓弹力图仪（ＴＥＧ）测定可以从整个动态过程来监测凝血过程ＴＥＧ是一项为临床带来了快速、准确监测血小板聚集功能的技术［２７２８］，现已成为当今围术期监测凝血功能的最重要指标，同时也是世界上先进国家进行血制品管理的重要工具［２９］。国内外近４０００篇临床文献从各个角度对它的临床诊疗效果进行了论证。通过ＴＥＧ测定能够更早期诊断ＡＴＣ。四、ＡＴＣ和ＴＩＣ的卫生应急处理措施目前对ＡＴＣ和ＴＩＣ卫生应急处理大多采取以下措施：（一）实施创伤现场急救新理念、新模式、新装备、新疗法［３０３１］１．创伤现场急救新理念：对于现场创伤急救来说，时间就是生命。传统的急救观念往往使得处于生死之际的伤员丧失了最宝贵的几分钟、几十分钟“救命的黄金时间”，因此提倡和实施现场急救新理念势在必行。创伤现场急救新理念应该是“快速反应、立体救护、有效救治”，“医疗与伤病员同在”，尽可能缩短急救反应时间，提高治疗施救效率，降低急救救援物资及人力消耗。而要想实施这些新理念，就必须有新模式、新装备、新疗法作保证。２．“信息化、网络化、整体化、环环相扣、无缝隙连接”现场创伤救治新模式：努力实现创伤卫生应急救援的科学化、智能化、自动化、可视化、立体化的快速移动救援医疗。其核心是大大缩短伤病员获得确定性治疗的时间并极大提高现场伤创伤病员抢救的成功率。３．创伤现场急救新装备：在现场创伤急救中，应用新装备以提高急救的能力和水平，确保创伤现场急救“新理念”与“新模式”的转化落实。如应用增加了救命性的手术功能及可移动的自动心肺复苏系统功能的“流动便携式ＩＣＵ”急救车，可确保伤病员即使在城市交通阻塞的情况下也能在车上得到有效的救治，将救命性的处理延伸到创伤事故现场，降低创伤危重伤病员的死亡率及伤残率。应用ＡｕｔｏｐｕｌｓｅＴＭＭＯＤＥＬ１００型自动心肺复苏系统、腹部提压心肺复苏仪等［３２３３］抢救心跳呼吸骤停患者，能取得良好效果，同时节省医疗人力资源消耗，提升急救尤其是大批量伤员急救的效率。应用便携式“瞬锋急救切割器”能在几秒钟内完成对创伤伤员衣物快速切割的操作，达到轻便快速、省力省时、伤员无痛苦的目的，为大批创伤伤员的检伤验伤争取到宝贵时间，降低ＴＩＣ的发生率［３４］。给创伤现场急救医师配置高速公路急救箱急救包、便携式各种急救包及急救箱器材，对创伤现场危重伤病员实施快速医疗救护十分有利。４．创伤现场急救新疗法：已获美国（ＵＳ８，９５２，０４０Ｂ２）、欧盟（ＥＰ１０８５５５４６７）及国家授权发明专利（ＺＬ２０１０１０２４８４５１．９）的“维生素Ｂ６联用丰诺安（２０ＡＡ复方氨基酸）”新疗法应用于难治性ＡＴＣ和ＴＩＣ患者能获得显著疗效［３５］。维生素Ｂ６是人体各种氨基酸代谢的唯一辅酶，也是肝脏中几十种酶的重要辅酶，其促进人体酶代谢启动阈值在３～５ｇ，只有大剂量维生素Ｂ６参与，人体的生命代谢活动才能被激活。但由于它在人guide.medlive.cn中华卫生应急电子杂志２０１６年８月第２卷第４期ＣｈｉｎＪＨｙｇｉｅｎｅＲｅｓｃｕｅ（ＥｌｅｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ２０１６，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．４·１９９　　·体内代谢半衰期短，所以能很快被排出体外［３６］。自２００７年发明以来，已应用于全国２０多万例各种危重病患者的治疗，未发生１例过量事件。丰诺安所含氨基酸谱与人体基本一致，输入后能提供机体代谢底物及强劲的动能，并将机体有害物质及氨通过鸟氨酸循环排出体外，使肝内酶代谢快速恢复，凝血因子得以产生，迅速恢复内源性凝血途径，达到有效阻止大出血持续及进展的效果［３７］。丰诺安及维生素Ｂ６都是人体生命活动不可缺少物质，二者合用有促进机体酶代谢、止血、利尿、解毒、保护大脑及神经系统功能、改善肝功能、提高机体凝血功能及机体营养状况的功效［３８３９］。维生素Ｂ６与丰诺安的巧妙搭配在人体新陈代谢中发挥着十分重要的作用［４０］。动物实验证实［４１４２］新疗法能显著缩短纤维蛋白凝块形成的时间，还可通过促进肝脏代谢，恢复凝血因子合成，明显改善创伤大鼠模型的凝血功能。利用实时荧光定量ＰＣＲ法检测发现新疗法能够显著提高肝脏凝血因子基因ｍＲＮＡ表达水平，促进凝血因子在肝脏中的合成，从分子水平探索了新疗法改善凝血功能的作用机制［４３］。具体用法：维生素Ｂ６联用２０ＡＡ复方氨基酸（丰诺安）的新疗法处方（表１）。使用维生素Ｂ６的依据：维生素Ｂ６每日用量可达１０ｇ已批准为国家军用标准ＧＪＢＦＬ５３４０，２００９年１２月１６日审查通过，已经正式公布实施。解放军后勤部卫生部出版的“战伤救治手册”规定，首剂使用维生素Ｂ６１～５ｇ，可重复使用，１ｄ总量不超过１０～１５ｇ［４４］。由解放军第三○六医院研制、石家庄四药生产，每袋２５０ｍＬ中含有２．５ｇ的维生素Ｂ６，已获批军药准字２０１１００１号，在临床使用。现美国市场上销售的口服维生素Ｂ６比我国的剂量大５０倍，每片为５００ｍｇ。（二）早期复苏和防止进一步出血的措施１．需要紧急外科手术止血的患者：尽量缩短受伤至手术的时间，严重创伤患者应直接送至合适的创伤中心。２．开放性四肢损伤存在威胁生命的大出血：在外科手术前推荐使用止血带，这样有利于术前尽量控制大出血，减少血液的丢失，减轻后续的病理生理改变，改善预后。３．骨盆环关闭与固定：对于有失血性休克的骨盆环破坏的患者，立即采用骨盆环关闭和稳定的措施。４．手术治疗的一般顺序：应遵循首先控制对生命威胁最大的创伤的原则来决定手术的先后。是按照紧急手术（心脏及大血管破裂）、急性手术（腹内脏器破裂、腹膜外血肿、开放骨折）和择期手术（四肢闭合骨折）的顺序，但如果同时都属急性时，先是颅脑手术，然后是胸、腹、盆腔脏器手术，最后为四肢、脊柱手术等。提倡急诊室内手术。对于严重多发伤患者来说时间就是生命，如心脏大血管损伤，手术越快越好，如再转送到病房手术室，许多患者将死在运