子宫颈癌诊断与治疗的新进展

子宫颈癌诊断与治疗的新进展凌斌子宫颈癌的发病率呈现增高趋势，以及发病的年轻化趋势，使预防、诊断和治疗的形势更为严峻，目前改善子宫颈癌患者的治疗效果，关键还在于早期发现、早期诊断、早期治疗。因此，近年来关于子宫颈癌的临床研究主要围绕着高危人群的筛查和早期诊断，并强调个体化治疗和综合治疗。1子宫颈癌的诊断方法多数中晚期子宫颈癌的病理形态显而易见，诊断并不困难。但是，对于早期子宫颈癌，及其癌前病变的诊断至今依然是研究的重点，目前采用的诊断方法主要是细胞病理学诊断、组织病理学诊断和关于HPV感染的病因学诊断。1.1子宫颈脱落细胞学检查子宫颈脱落细胞学检查是子宫颈癌筛查的首选方法。巴氏涂片筛查历经半个世纪的临床实践，对于早期发现子宫颈癌发挥了重要作用，然而其假阴性率高达10%一20%以上。究其原因，主要是传统的制片方法在制片时取得的子宫颈上皮细胞数量少，并混有红细胞、猫液等，导致病理医师诊断困难。近年来，液基薄层细胞学检查可有效地弥补传统技术的不足，是子宫颈脱落细胞学检查在制片技术上的重大进步，能够搜集取材器上近乎所有的细胞、除去杂质、制成薄片、避免细胞堆积叠压，提高了细胞学诊断的准确性。巴氏5级分类法虽然简练，但已不适应细胞学的发展。美国国家癌症研究所制定了Bethesda系统(TheBethesdaSystem,TBS)，由于TBS能够作出更为精细的分类，从而可替代传统的巴氏分级。1.2子宫颈组织病理学检查子宫颈癌的诊断依赖于组织病理学检查结果，由于子宫颈癌发生的多中心性，诊断结果正确与否关键在于活检时能否获取子宫颈病变程度最严重的部位。传统的子宫颈多点活检的方法具有盲目性，假阴性率可能高达50%以上。阴道镜是观察子宫颈的放大镜，但是即使有经验的医师也不能仅藉阴道镜作出诊断，其应用价值在于指导寻找可疑的病灶部位，从而提高病理诊断的准确性。尽管如此，采用阴道镜指导下的多点活检依然可能造成子宫颈癌的漏诊，导致治疗延误，或者手术范围不足，显然，对于高度怀疑子宫颈癌者，采用子宫颈锥形切除，并对所取组织连续切片进行病理检查的方法愈来愈受到重视。由于需要对子宫颈组织连续切片，并仔细的全面阅片才可能使诊断基本正确。因此，希望子宫颈锥形切除后行快速病理诊断，据此即刻决定手术范围的方法，无疑增加了病理医师的难度和压力，并不妥善。1.3人乳头瘤病毒(HPV)病原学诊断在几乎所有的宫颈癌标本中可检出HPV-DNA,HPV阴性者几乎无催子宫颈癌之优。因此，HPV被确认为子宫颈癌发生的必要条件。高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)的持续感染能够引发宫颈癌，其中主要的13种HR-HPV(HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68)占98%以上。HPV对子宫颈高度病变筛查的敏感性可达80%一100%，特异性达98%，阴性预测值几乎是100%。因此，检测HR-HPV作为宫颈细胞学检查的辅助手段有助于筛选子宫颈癌的高危人群，旨在早期诊断宫颈癌。2子宫颈瘤治疗策略子宫颈癌治疗强调个体化，根据患者的临床分期、年龄、一般情况、肿瘤相关因素等决定治疗方案，旨在增强治疗效果，提高生存质量，减少并发症。IA期诊断必须依据冷刀宫颈锥切的结果，处理应当在经验丰富的病理学专家配合下进行。微小浸润癌的淋巴转移率很低，因此，绝大部分不需做根治性手术。IA1期者可进行保守性治疗。对于无脉管浸润的IA1期者，采用宫颈锥切术或单纯子宫切除术即可。若能保证宫颈锥切的切缘阴性，对于有生育要求的年轻患者或要求保留子宫的患者，可用治疗性的宫颈锥切术。如果浸润性病灶被切除而宫颈上皮内瘤样病变(CIN)延伸至锥切的切缘，必须进行重复锥切以切除残留的CIN病灶、排除深部浸润性癌的可能。单纯子宫切除术，适合于不需保留生育功能的患者，此类患者淋巴转移极低，无需进行淋巴清扫。尽管脉管浸润被认为是子宫颈癌预后不良的重要因素，然而，有脉管浸润者对ⅠA1期子宫颈癌预后的影响目前尚无定论。有些学者认为既然脉管已经受累，即使IA1期子宫颈癌也应当接受根治性手术。IA2期患者发生淋巴转移的风险达7%，因此，除有充分的理由需行保守治疗外，均应接受根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术或放疗。对于有生育要求的患者，经阴道根治性宫颈切除术和腹腔镜盆腔淋巴结切除术应是最佳的选择。近年来的研究发现，IA2期宫颈癌患者的子宫切除标本中，无脉管浸润者的淋巴转移的危险率更少，有学者认为此类患者进行切缘阴性的宫颈锥切术即可。因此，对于无脉管浸润的1A2期宫颈癌患者进行根治性宫颈切除术或根治性子宫切除术是合理的，而完全切除病灶的宫颈锥切术或筋膜外子宫切除术也是有效的，此类患者是否需盆腔淋巴结切除，目前尚存在争议。IB一IIA期患者接受根治性手术或者接受放射治疗，均能获得较好的治疗效果。IB1、IIA期宫颈癌标准手术治疗为根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术;IB1和IIA期子宫颈癌(癌灶直径4cm)患者的标准放射治疗为盆腔外加后装放疗。为了减少并发症，初始治疗尽量避免同时应用两种治疗方法。由于手术治疗不仅可以保留患者的卵巢，避免继发于放疗后的阴道狭窄等辐射损伤，因此适宜于年轻患者。近年来的研究表明，腹腔镜下的根治性子宫切除术具有与传统的开腹根治性子宫切除术相同的疗效和复发率，对于需保留生育功能的年轻患者、癌灶直径2cm时，可行经阴道根治性宫颈切除术及腹腔镜盆腔淋巴结切除术[23。对于术后发现宫旁转移、切缘阳性，以及有脉管浸润、不良预后的组织学类型，肿瘤体积大、深部间质浸润等，即使没有淋巴转移者，术后也需辅助放疗或化疗。IB2期宫颈癌(癌灶直径4cm)的复发率明显高于IB1期，初治方案包括:(1)放化疗。(2)根治性子宫切除术和双侧盆腔淋巴结切除术，术后通常辅以放疗。(3)新辅助化疗(3个疗程以铂类为基础的化疗)后，行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，酌情给予术后放疗或放化疗。近年来，新辅助化疗在局部病灶4cm的IB2,IIA期宫颈癌治疗中的效果受到高度关注，合理的新辅助化疗不仅可消灭微转移灶，还可缩小肿瘤体积和范围，降低肿瘤分期，提高手术或放疗效果[3]。新辅助化疗后手术已成为中青年宫颈癌患者治疗方案的发展趋势。IIA-IVA期患者接受以顺铂为主的化疗并予以同期放疗，比单纯放疗明显提高患者的完全缓解率和生存期。同期放化疗比顺序化放疗效果要好，并且可以缩短总的治疗时间，减少费用，因此成为晚期宫颈癌的主要治疗方法。IVB期或复发宫颈癌的治疗应综合考虑初治方法、复发部位和范围、无瘤间歇期的长短、患者的全身状况等因素。对于术后局部复发者，首选放疗治疗，也可结合化疗来控制症状;若病灶未扩展到骨盆壁，可选择盆腔脏器切除术，因以侵犯膀胧居多，多采取切除膀胧为主的前盆腔脏器摘除术;对于有全身远处转移病灶者，宜予化疗为主的综合治疗以缓解症状。3HPV疫苗的研究进展HPV疫苗分为两类，即预防性疫苗和治疗性疫苗。采用特异性的免疫接种方法预防和治疗HPV感染及其所引起的恶性病变，对预防和治疗宫颈癌有着十分重要的意义。预防性疫苗的作用是诱导机体产生抗体预防HPV感染。目前研究发现在真核或原核细胞中表达的Ll主要结构病毒蛋白能自我组装成病毒样颗粒(VLPS)，而VLP,类似真正的病毒样颗粒结构，可以产生高水平的中和抗体。因而可利用重组Ll和L2亚单位病毒结构蛋白，自我装配成病毒样颗粒用于预防性疫苗的研究。预防HPV6.,HPVII,HPV16和HPV18感染的疫苗可使其感染率降低90%[1l。超过1.2万名的妇女接种疫苗后平均随访17个月，结果表明，疫苗可预防100%的癌前病变，而安慰剂组21例发生了子宫颈癌。HR-HPV16/18早期表达的E6,E7基因是引起宫颈上皮细胞转化最重要的癌基因，因此，针对E6,E7蛋白的治疗性疫苗已成为近年研究热点。目前研究的治疗性疫苗主要分为3种:(1)重组疫苗，将编码病毒蛋白的基因重组到载体DNA中，接种后感染靶细胞，在细胞内表达目的抗原，持续诱发机体产生体液免疫和细胞免疫。(2)多肤疫苗，是将病毒编码的蛋白产物直接输注到体内以促发细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应，从而对肿瘤细胞起杀伤作用。多肤疫苗具有安全性强和易于生产的优点，但其较弱的免疫源性及主要组织相容性抗原(MHC)限制性是用于临床前必须克服的问题。因而肤类疫苗必须具备能被T细胞识别的特异性抗原表位及免疫源性的特性。多肤疫苗部分已进人临床实验，并取得了一定的效果。(3)核酸疫苗，就是把编码特定抗原的基因克隆到真核质粒表达载体上，然后将重组的质粒DNA直接注射到体内，使外源基因在活体内表达，刺激机体产生抗原特性的体液及细胞免疫反应。其优点是制备简单、安全、性质稳定，但对裸DNA疫苗而言，其免疫源性并不满意。尽管宫颈癌HPV疫苗的研制已取得明显进展，尤其是预防性疫苗已进人临床试验，结果令人满意，然而，其远期效果及安全性如何仍需多中心长期跟踪研究，因此，HPV疫苗广泛投人临床使用尚需时日。