一、糖尿病与胰岛素治疗

糖尿病与胰岛素治疗正常人血糖调节机制；糖尿病定义、发病机理、糖尿病诊断及相关检查；糖尿病的治疗原则及控制目标；常用口服降糖药物作用机理及代表药物胰岛素治疗的理论及实践知识食物中的糖提供能量血糖来源血糖去路肝糖元消化吸收分解非糖物质（蛋白质、脂肪等）氧化分解合成肝糖元非糖物质（蛋白质、脂肪等）血糖（3.9~6.1mmol/l）胰岛素+胰岛素+胰岛素+胰岛素-胰岛素-肾脏排泄胰腺结构和胰岛功能A细胞分泌胰高血糖素B细胞分泌胰岛素D细胞分泌生长抑素PP细胞分泌胰多肽胰高血糖素胰岛素胰岛素受体胰高血糖素受体胰岛素与胰岛素受体结合胰高血糖素与胰高血糖素受体结合受体调节血糖激素降糖激素：胰岛素升糖激素：胰高血糖素肾上腺髓质激素肾上腺皮质激素生长激素其他（甲状腺素、性激素、绒毛膜激素等）健康人全天血糖和胰岛素的变化3020100789101112123456789胰岛素血糖上午下午早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(µU/mL)血糖(mg/dL)时间什么是糖尿病糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，使糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱，进而出现全身各个系统的并发症；糖尿病分型1型糖尿病2型糖尿病特殊类型糖尿病妊娠糖尿病1型糖尿病病理生理及临床特点免疫介导型：即自身产生抗体破坏胰岛B细胞导致胰岛素分泌绝对不足，多见于青少年，、中老年也可发病（晚发1型糖尿病，LADA），发病后需终生使用胰岛素替代治疗；特发型：1型糖尿病发病机理环境因素：病毒感染遗传因素：HLA基因改变自身免疫B细胞损伤和免疫性胰腺炎胰岛素绝对缺乏高血糖1型糖尿病2型糖尿病病理生理及临床特点起源于胰岛素抵抗，胰岛B细胞分泌胰岛素由代偿性分泌增多→相对不足→显著不足，是每个病人必然的病理变化过程，多见于中老年人，但现在青少年也不少见。开始可不用口服降糖药→用口服降糖药→最终都要用胰岛素治疗。现在提倡尽早使用胰岛素治疗以更好的控制血糖、干预糖尿病病情进展2型糖尿病发病机理环境因素：肥胖、吸烟、药物环境因素：妊娠、内分泌疾病、宫内营养不良、药物遗传因素遗传因素胰岛素抵抗（IR）（肌肉、肝脏）B细胞分泌缺陷葡萄糖毒性高血糖糖耐量减低2型糖尿病糖尿病的症状及临床表现三多一少不典型；慢性病变为主诉；少数老人以急症昏迷就诊正常人血糖及糖尿病诊断标准空腹血糖(mmol/L)糖耐量试验（OGTT）后2小时血糖正常人3.3≤BG5.63.3≤BG7.8血糖调节受损（IGR）（糖尿病隐性期）空腹血糖受损（IFG）5.6≤BG7.0尽管可以正常糖耐量异常（IGT）尽管可能正常7.8≤BG11.1糖尿病症状＋化验有一项化验达标即可诊断糖耐量试验（OGTT）尽管可能正常或IFG≥11.1空腹血糖（FPG）≥7.0尽管可能正常或IFG随机血糖一天当中任意时间的血糖≥11.1糖尿病诊断标准示意图（空腹血糖受损）IFGIFG+IGT糖耐量减低（IGT）正常糖耐量阶段7.05.67.811.1糖尿病（DM）空腹血糖mmol/l负荷后2小时血糖mmol/l低血糖3.33.3OGTT试验试验原理：当人们吃进糖类食物后血糖会升高，高血糖就会刺激胰岛ß细胞分泌胰岛素，胰岛素使血糖转运到细胞内，大约餐后2小时血糖恢复到7.8mmol/L(140mg/dl)以下，或空腹水平。试验设计：早餐空腹取血(空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克）试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分钟、1小时、2小时及3小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）控制指标正常人糖尿病理想中等未控制血糖餐前血糖（FPG）mmol/L3.3≤&5.64.4≤&5.65.6≤&7.0≥7.0餐后2小时血糖（PPG）mmol/L3.3≤&7.84.4≤&7.87.8≤BG10.0≥10.0糖化血红蛋白（HBA1c）％4~66.53.3≤&5.6≥7.5血压mmHg130/85130/80130/85≤&160/95≥160/95体重指数（BMI）公斤/m2男18.5~232525≤&27≥27女2424≤&26≥26血脂总胆固醇mmol/L5.74.54.5≤&6.0≥6.0高密度胆固醇mmol/L1.031.10.9&≤1.1≤0.9低密度胆固醇mmol/L3.622.52.5≤&4.0≥4.0甘油三酯mmol/L1.691.51.5≤&2.2≥2.2治疗糖尿病达标标准（2004）糖化血红蛋白（HBA1c）HbA1c：是评价血糖控制方案的金标准；1糖化血红蛋白每变化1%，所对应的平均血糖的变化为30mg/dl。糖化血红蛋白每下降1%，意味着可以减低糖尿病患者微血管病变25％以上2。HbA1c：正常值3％～6％1:《中国糖尿病防治指南》2：UKPDS糖尿病教育；血糖监测；科学饮食；科学运动；合理用药；糖尿病治疗的五驾马车合理用药口服降糖药物胰岛素各类口服降糖药物作用部位磺脲类、格列奈类胰腺胰岛素分泌受损↑葡萄糖葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑肝糖产生肝脏↓葡萄糖摄取肌肉二甲双胍胰岛素增敏剂（格列酮类）使用口服降糖药物治疗的前提患者必须有较好的分泌胰岛素功能，只是相对不足而已，口服降糖药只起协助自身分泌胰岛素的降糖作用，如果自身分泌胰岛素的功能很差，任何口服降糖药的治疗效果都不会好；噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）药理作用：增加组织细胞对胰岛素的敏感性，克服胰岛素与细胞膜胰岛素受体结合障碍或/和结合后细胞内部的活动障碍，使细胞在胰岛素的作用下，启动PPARγ蛋白，使葡萄糖转运蛋白4增多，打开细胞膜葡萄糖通道，使血中葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量，使现有的胰岛素（包括自己分泌的和注射的）发挥更大的作用，并减少高胰岛素血症的副作用。双胍类药理作用：抑制肝糖原异生（脂肪、蛋白质变成葡萄糖），降低肝糖从细胞内输出到血液中，增加组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用，增加非胰岛素依赖组织（如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤）对葡萄糖的利用；从而使基础血糖降低，基础血糖与餐后血糖叠加的高度也随之降低，间接地降低了餐后血糖；该药对肠细胞摄取葡萄糖有抑制作用，对直接降低餐后血糖有一定作用；该药还有抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三脂和总胆固醇的作用。α-葡萄糖苷酶抑制剂药理作用：抑制碳水化合物的消化酶（即α—葡萄糖苷酶），减缓碳水化合物（如粮食、蔬菜、水果）在肠道消化成葡萄糖的速度，延长吸收时间，降低餐后血糖。该药不被吸收，只在肠道发挥作用。促胰岛素分泌剂兴奋B细胞分泌胰岛素，改善胰岛素分泌不足类通用名商品名主要排泄途径适应症禁忌症状服药时间起始剂量最大剂量磺脲类格列苯脲优降糖肾脏无肝肾损伤的2型糖尿病轻度肝肾损害餐前半小时每日1片每日3片格列奇特达美康格列吡嗪美吡达、瑞易宁格列喹酮唐适平肝脏无肝肾损害或轻度肾病、肾功正常的2型糖尿病中度肝肾损害格列美脲亚莫利肝脏及肾脏每日2片格列萘类瑞格列萘诺和龙服药即吃饭每日3次，每次1片每日3次，每次2片那格列萘目前的降糖药物1.胰岛素及其类似物（短效、速效、预混、中效、长效系列）2.双胍类（二甲双胍）3.磺脲类（格列美脲、格列齐特、格列吡嗪等）4.非磺脲类促泌剂（诺和龙、那格列奈）5.胰岛素增敏剂（吡咯列酮）6.糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）7.GLP-1类似物（利拉鲁肽、艾塞那肽）8.DPP-4抑制剂（西格列汀）9.钠-葡萄糖协同转运蛋白受体-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净）新型降糖药物在中国上市GLP-1受体激动剂——利拉鲁肽、艾塞那肽（均为注射剂）DPP-VI抑制剂——西格列汀、沙格列汀利格列汀、阿格列汀、维格列汀(均为口服剂)钠-葡萄糖协同转运蛋白受体-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净）合理用药：口服降糖药物；胰岛素；糖尿病胰岛素治疗Insulintherapyindiabetes主要内容胰岛素的发现和制剂发展胰岛素的生物化学和生理学胰岛素治疗的适应症胰岛素的制剂种类和给药途径胰岛素的用药方案、实例及不良反应胰岛素给药系统的进展胰岛素类似物糖尿病治疗新方案治疗前治疗后Banting&Best1921胰岛素的发现加拿大Toronto大学19221923年诺贝尔生理学或医学奖授予胰岛素的发明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)胰岛素制剂发展的里程碑动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物19002000发现胰岛素基因重组人胰岛素b-细胞替代治疗/促进b-细胞再生？拯救1型糖尿病患者生命的治疗无限制供应消除糖尿病晚期并发症?改善血糖控制类似物糖尿病治疗领域的里程碑胰岛素的结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同不同物种胰岛素结构的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyIIeValGluGLnCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSSA链B链胰岛素的分泌通过细胞胞泌作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa2+增加微管微丝活动，加速b细胞颗粒的移动b细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相b细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右时间(分钟)血浆胰岛素U/L0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌葡萄糖WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502正常人2型糖尿病人20g葡萄糖–300306090120120100806040200时间(分钟)Plasmainsulin(µU/ml)20g葡萄糖–300306090120时间(分钟)120100806040200Plasmainsulin(µU/ml)胰岛素第一时相快速释放的意义维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是2型糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖升高和餐后胰岛素继发性升高胰岛素的代谢与分解结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但与胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长半衰期4-5分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被摄取并被代谢分解肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2胰岛素的生物学效应胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进葡萄糖氧化，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生1型糖尿病一旦确诊，应立即给予终身替代治疗（蜜月期和LADA）2型糖尿病口服降糖药原发性失效或继发性失效急性代谢并发症（DKA、NKHS、LA）严重的微血管并发症各种应激反应：严重感染、外伤、大中型手术前后、妊娠和分娩、急性心肌梗死、脑中风等合并需要糖皮质激素治疗的各种疾