肿瘤化疗肝损伤及保肝治疗

《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》郑州人民医院消化科郑州消化疾病研究所是最大实质性器官。肝重1.5千克，分为五叶、八段。约有2000亿个肝细胞、50万个肝小叶组成。肝细胞凋亡失肝动物即使目前给予相应的治疗，最多也只能生存50多个小时药物性肝损伤（Drug-InducedLiverInjury，DILI）•药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热,15%.•一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害.•老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害•急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%—10%•占住院肝病患者的1%～5%;临床医师新的执业风险之一•3个月为界急性90%以上，慢性不足10%•多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（1年）药物性肝病可预测性特异性代谢过敏反应药物的直接毒性作用代谢异常过敏特异体质不可预测性DILI的常见类型•肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5•淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2•混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之间DILI的严重度分级序号严重分级定义1轻度ALT或碱性磷酸酶升高，但是血浆总胆红素＜2.5mg/dL，INR＜1.52中度ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，或INR≥1.53中重度ALT、碱性磷酸酶、血浆总胆红素和INR升高，且因DILI延长了住院时间4重度ALT或碱性磷酸酶升高，并且血浆总胆红素≥2.5mg/dL，并且伴随以下之一情况发生：•肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性脑病）•因DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）5严重致死因DILI引起的死亡或肝移植HEPATOLOGY2010;52:730-742DILI基本病理•变性、坏死、炎性细胞浸润•再生、修复肝损伤的修复•肝脏的再生修复能力是非常惊人的，手术切除脊椎动物部分肝脏的肝脏损伤模型的肝脏通常在5至7天的时间内就能够得到恢复！•基本上可以被分为两大阶段：第一个阶段是诱导期（inductivephase），这个过程大约持续1至3天，在此阶段肝细胞会大量再生、增殖，肝细胞数量迅速增加；第二个阶段是血管生成期（angiogenicphase），在这个阶段主要形成新生血管，以及其它肝脏组织内的非肝脏细胞，包括各种支持细胞、间质细胞等，促进肝脏组织的再生和修复。肝损伤的细胞学应答•肝脏损伤修复反应因损伤程度的大小而异。•当肝脏受到外界刺激出现损伤时，成熟肝实质细胞分裂迅速增殖以弥补丢失的肝细胞。•当肝脏受到严重损伤，成熟肝细胞连续丢失或／和生长反应被抑制时，小肝细胞被激活、扩增。•肝脏大部分被毁损或由于某些原因使肝细胞增生受到抑制，肝脏干细胞则被激活、增生，产生卵圆细胞，并进一步分化为肝细胞和胆管细胞。•肝损伤的细胞学应答：成熟肝实质细胞能维持进行8-12次细胞分裂.但在严重肝损伤时,成熟肝实质细胞被击垮而不能通过其大量复制来修复损伤，祖细胞亚群（卵圆细胞、小肝细胞）可以作为第二梯队细胞发挥作用。肝损伤的修复理想的治疗应该包括减轻组织损伤、促进组织修复和改善器官预后，以实现真正意义的“治愈”。•修复的调控机制不清。•不完全性修复。肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素中国DILI数据汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文；共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况12EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.抗肿瘤药物与急性肝衰竭13•2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者•结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)[2][1]AnnInternMed.2002;137(12):947–54.[2]JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]DILI的高危人群年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等肝酶多态性与药物联合N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多态性；NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌CYP450-2c19/3A4基因多态性(快慢代谢)并多种化疗药物代谢相关；抗微生物药多为CYP4503A4抑制剂；可能影响药物代谢导致毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗、止吐药等；辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、解热镇痛药等LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164；HussainZ,IndianJExpBiol.2003Nov;41(11):1226-32合并基础疾病非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65%乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBVDNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭病毒肝炎再激活1975年Wands：HBsAg阳性者血清HBsAg增加；HBsAg阴性或和HBsAb阳性出现HBsAg重现伴随HBsAb消失日前通常以HBVDNA水平作为再激活的标志；指先前非活动性或康复的HBV感染者突然出现血清HBVDNA升高。2000年Yeo将其定义为接受细胞毒性或免疫抑制剂治疗期间或其后立即出现的肝炎，伴随HBVDNA升高10倍以上或其绝对值＞109拷贝/ml。HBsAg-/抗-HBc+者化疗肝炎发生率平均发生时间在18.5周（12-28周）HBV相关肝炎发生率为3.3%（8/244）其中发生肝衰竭者达37.5%（3/8）推荐密切监测HBVDNA和HBsAg，若阳转则应及时抗病毒治疗HuiCK,etal.Gastroenterology.2006;131:59-68.标志性研究1980年代来自香港。前瞻性研究了100例淋巴瘤行化疗者的病毒学、血清学和生化学标志。在化疗期间或化疗后不久，27例HBsAg阳性者中48%发生HBV再激活；51例带乙肝康复期血清标志者，即HBsAg阴性但抗HBc阳性，发生2例HBV再激活并HBsAg转阳性。本研究中半数的再激活病人有黄疸，其中20%死亡，远高于典型的乙型肝炎急性活动。乙型肝炎再激活发生率•肿瘤化疗48%发生HBV再激活•肾移植后HBV再激活率50%～94%不等，再激活常常呈亚临床。•肝移植HBV激活在HBsAg阳性病人肝移植后很普遍。供体HBsAg阳性或是抗HBc阳性，发生再激活比率高于受体。•抗HBc阳性而HBsAg阴性的供体移植入无HBV感染的受体，可发生血清学逆转换，约70%这样的移植会致受体发生HBV感染。提示HBV在乙肝痊愈的病人肝脏内可仍然隐藏有HBVDNA。•骨髓移植后发生HBV再激活达到50%。还可能是最有意思的例子，在经典的同种异体骨髓移植中，受体的骨髓被高剂量的化疗药物催毁，所以骨髓移植表现出最极端的免疫抑制。出现以下两种情况：抗HBc阳性但HBsAg阴性的受体在骨髓移植后1～3年，进一步随访发现HBVDNA和HBsAg的比例很高（达到50%）；血清中HBsAg阳性的病例检测HBsAg阴转HBV再激活的机制•机体的免疫功能被抑制，HBV在体内大量复制•HBVDNA中含有糖皮质激素的应答成分,皮质激素会作用于HBVDNA,激活HBV基因表达，使HBV再度活跃。•抗淋巴细胞单克隆抗体及针对肿瘤坏死因子单克隆抗体，不论单用或联合细胞毒药物均可引起HBV再激活。•化学治疗药物本身对肝脏有一定的损害，可能成为启动因素，打破了肝细胞内HBV免疫耐受状态。如体外实验结果表明蒽环类抗生素能以剂量相关方式刺激HepG2来源的2.2.15细胞分泌HBVDNA。•单纯免疫抑制剂可以诱导HBV复制增加和疾病激活，但比肿瘤化疗中的发生率要低一些，化疗抑制免疫系统使病毒复制，还有肿瘤本身的免役受损因素。化疗中HBV再激活的自然史化疗后时间（周）0481216202428323652100化疗甾体类固醇HBVDNA粒细胞减少恢复停用类固醇恢复急性肝衰竭坏死慢性肝炎肝硬化急性肝炎ALT免疫抑制免疫反跳血清HBVDNA峰值的出现与肝炎发生的时间间隔是可变的进行HBV再激活干预的作用无预防治疗预防性治疗•HBV再活动41-100%0-40%•肝衰竭24-100%0-28%•肝病相关死亡0-50%0%•停止化疗11-20%2-6%•总死亡率6-100%0-35%•早期疗法：当DNA/ALT-开始治疗无法预防所有肝衰/坏死只适用于“最低风险”：*无类固醇，细胞毒，抗淋巴细胞单克隆抗体*基线HBVDNA，ALT正常•延迟干预：转氨酶升高后治疗不能降低肝炎发生率和化疗中断率•预防用药：化疗开始前一周控制HBV激活的三种治疗方法HCV再激活•尽管因HCV再激活所致严重肝炎已见个案报道，化疗及免疫抑制与HCV再激活的关系不如HBV再激活那样清楚。•研究报道抗HCV阳性的血液恶性病治疗与轻度肝功能异常相关者为18%。•另一报道，32/33例患者以HCVRNA阳性和ALT升高为表现，然而，仅一例患者以原有肝炎严重再激活为特征，•由此，尽管化疗可能与肝功能异常相关，HCV再激活似乎不是主要问题。HCV感染在接受高剂量化疗和造血干细胞移植患者中似乎增加发生静脉闭塞症（VOD)的危险性。•在器官移植后的背景下，免疫抑制治疗可能在加速肝病进展方面发挥作用。关于HCV感染对肾移植患者影响的一项回顾性研究中，HCV抗体携带者与非感染者比较，生存率降低（20年生存率，63.9%v.s.87.9%）。国外，丙肝相关肝衰竭是肝移植的最主要的适应症，约10%的HCV感染受体由于丙肝相关性移植物功能丧失而死亡或失去移植物。加速丙肝进展的危险因素与免疫抑制有关包括急性细胞排斥（ACR)发作治疗、甲强龙脉冲治疗、OKT3应用。与非HCV感染受体的治疗相比较，HCV感染移植受体与患者存活下降相关。•有研究报道在免疫抑制的肝移植受体，α干扰素及利巴韦林可作为丙肝再感染的预防及治疗措施以降低移植物功能丧失和病人死亡率。肝移植后丙肝复发是一种进展性疾病，20%未行抗病毒治疗的患者在5年内发生肝硬化，故移植患者，再发HCV感染的治疗是生存最重要的决定因素。HBV阳性患者的化疗拟行免疫化疗检测HBsAg,HBcAb全部阴性应用免疫化疗同时检测HBV任一项阳性每月定量检测乙肝病毒载量HBVDNA拷贝水平升高咨询肝病医生，抗病毒治疗或同时抗肿瘤化疗HBVDNA测不出抗肿瘤治疗结束后抗肿瘤治疗同时，每月检测HBVDNA1.基线HBVDNA104/ml拷贝患者，预防性抗病毒维持6个月2.基线HBVDNA104/ml拷贝者，与肝病医师制定抗病毒药物使用终止时间CD20抗体或/和皮质激素治疗易于激活HBV，导致患者死亡HCV阳性患者目标人群筛选的阳性率不高，一旦有感染，预后等同于乙肝，应及时抗病毒治疗肿瘤药物性肝损伤的防治抗肿瘤治疗前的预防了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估和治疗建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病才可考虑化疗血清胆红素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（无肝转移),但若有肝转移，AKP、AST和/或ALT≤5×N除外敏感肿瘤肝脏转移所致的肝功能损伤抗肿