炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见(2017年)

书书书·共识与指南·炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５４１４３２．２０１７．０４．００１基金项目：卫生部行业专项基金（２０１００２０２０）通信作者：钱家鸣，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，Ｅｍａｉｌ：[e-mail]　　ＩＢＤ是一种慢性非特异性肠道疾病，主要包括ＣＤ和ＵＣ。ＩＢＤ呈慢性病程、迁延不愈，严重影响患者生命质量。ＩＢＤ的治疗经历了３个时期的演变，２０世纪５０年代引入糖皮质激素，６０年代开始使用免疫抑制剂，而当今已进入生物制剂时代。随着治疗的进展和不断规范化，ＩＢＤ的治疗效果有了长足的进步，患者并发症和病死率明显下降。然而这些药物单独或联合治疗会改变患者的免疫状态，从而带来相应的问题，特别是增加了机会性感染（ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）的风险。机会性感染是指对健康人体致病能力有限或无致病能力的微生物，当疾病（如艾滋病）或治疗因素诱发机体免疫功能低下时，则可致病而引发感染。ＩＢＤ患者是机会性感染的高风险人群。首先，疾病本身可导致患者营养状况下降；其次，应用糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂可严重抑制患者的免疫力，因此机会性感染发生率显著增加，需要予以关注和重视［１２］。我国各类传染病较西方国家相对高发，故积极预防、早期诊断和及时控制机会性感染是改善我国ＩＢＤ患者预后的前提［３］。本共识意见参考国内外的临床研究结果，并结合我国ＩＢＤ患者特点加以总结，力求对临床实践具有指导作用。中华医学会消化病学分会ＩＢＤ学组组织专家讨论制订本共识意见。由我国ＩＢＤ、感染、临床流行病和循证医学领域的专家们组成共识意见专家小组，采用国际通用的Ｄｅｌｐｈｉ程序进行共识制订。我国ＩＢＤ领域的专家们共分成７个研究小组，分别进行文献检索、筛选、评价，确定共识意见要解决的患者干预比较对照结果（ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｕｔｃｏｍｅ，ＰＩＣＯ）问题后，通过电子邮件进行３轮投票（共计５８名专家），并由第三方统计票数。根据投票结果面对面采用计票器投票（共计２４名专家），经２次专家讨论会进行讨论，初稿在我国ＩＢＤ学组全体会议中讨论、修改、通过。最终经感染和循证医学领域专家审阅后定稿，并达成本共识意见。本共识意见中投票意见的推荐等级分为Ａ级指标，即３／４及以上投票通过评分标准ａ；Ｂ级指标，３／４及以上投票通过评分标准ａ＋ｂ；Ｃ级指标，未达上述指标，删去。评分标准：ａ为完全赞同（必不可少，最起码的要求）；ｂ为部分赞成，推荐（应该做到，但未达到必不可少的高度）；ｃ为视情况而定；ｄ为不赞成（删去，不合理、不必要、不合国情、不可操作、不可评估、不必放在本共识意见中）。本次共识意见分为ＩＢＤ合并巨细胞病毒（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ，ＣＭＶ）感染、ＥＢ病毒（ＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒｖｉｒｕｓ，ＥＢＶ）感染、病毒性肝炎、细菌感染、结核分枝杆菌感染、真菌感染、寄生虫感染和疫苗等方面内容，共３３个指标，以下对各部分的共识意见进行分别阐述。一、犐犅犇合并犆犕犞感染１．ＩＢＤ患者ＣＭＶ血清ＩｇＧ抗体阳性率高于健康对照者，ＵＣ合并ＣＭＶ结肠炎者多于ＣＤ。注释：ＣＭＶ感染的流行病学与社会经济学背景等因素相关［４］。文献报道ＩＢＤ患者ＣＭＶ血清ＩｇＧ阳性率较高。例如Ｙｉ等［５］报道我国武汉地区ＵＣ患者ＣＭＶ血清ＩｇＧ阳性率为７３％，ＣＤ患者为８９％，而健康人群仅为５０．６９％。ＩＢＤ患者感染ＣＭＶ的疾病形式表现不一，其中ＣＤ患者很少合并ＣＭＶ疾病，文献报道比例＜５％［６］。２．重度ＵＣ出现糖皮质激素抵抗者建议临床除外ＣＭＶ活动性感染。注释：多数文献指出，重度ＵＣ和（或）糖皮质激素抵抗的ＵＣ患者的ＣＭＶ活动性感染率增高。据国外报道，糖皮质激素抵抗的重度ＵＣ患者中ＣＭＶ结肠炎比例为２０％～４０％［７］，行急诊结肠切除的ＵＣ患者中为２７％［８］。我国资料显示，重度ＵＣ接受外科手术患者中ＣＭＶ活动性感染比例为４６．２％［９］，难治性ＵＣ患者中为３６．７％［１０］。３．ＣＭＶＩｇＭ抗体阳性和（或）ＣＭＶｐｐ６５抗原血症（每１５００００个白细胞中ＣＭＶ阳性细胞数≥１）和（或）血浆ＣＭＶＤＮＡ实时定量聚合酶链反应—７１２—中华消化杂志２０１７年４月第３７卷第４期　ＣｈｉｎＪＤｉｇ，Ａｐｒｉｌ２０１７，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．４（ｒｅａｌｔｉｍｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ｑＰＣＲ）检测阳性，提示ＣＭＶ活动性感染。注释：针对ＣＭＶ活动性感染的检测手段很多，各检测手段均有其优点和不足，多种方法联合应用可增加其检出率。①ＣＭＶ血清特异性抗体检测：包括ＩｇＭ和ＩｇＧ，血清ＩｇＭ抗体多在感染２～４周后才相继出现，其早期诊断价值有限［１１１２］。②ＣＭＶｐｐ６５抗原检测：诊断敏感度为６０％～１００％，特异度为８３％～１００％［１３］。缺点是不能区分潜伏感染和活动性感染，且检测结果受外周血中性粒细胞计数减少的影响。③病毒培养：特异度高（８９％～１００％）但敏感度较低（４５％～７８％）［１２］，临床应用较少。④血浆和粪便ＣＭＶＤＮＡｑＰＣＲ检测：血浆ＣＭＶＤＮＡｑＰＣＲ诊断活动性感染的敏感度为６５％～１００％，特异度为４０％～９２％［１３１４］。粪便ＣＭＶＤＮＡｑＰＣＲ检测方法敏感度较好，但对样本要求高，需要新鲜液状粪便标本［１５］。４．ＣＭＶ结肠炎的诊断金标准是结肠黏膜组织ＨＥ染色阳性伴免疫组织化学染色（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＨＣ）阳性，和（或）结肠黏膜组织ＣＭＶＤＮＡｑＰＣＲ阳性。注释：①结肠黏膜组织ＨＥ染色的敏感度低，为１０％～８７％，早期诊断价值有限，但其特异度高达９２％～１００％［１６１８］。若观察到巨细胞、核内包涵体、核周晕圈，类似“猫头鹰眼”改变，可诊断ＣＭＶ结肠炎［１９２０］。②结肠黏膜ＩＨＣ染色的敏感度高（７８％～９３％）［２１］，是诊断ＣＭＶ结肠炎的金标准。③结肠黏膜组织ｑＰＣＲ检测ＣＭＶＤＮＡ的敏感度为９２．０％～９６．７％，特异度为９３．０％～９８．７％。见图１。图１　结肠黏膜组织高倍视野组织病理图　犃　箭头所指为核内包涵体　苏木精伊红染色　　犅　箭头所指为染色阳性细胞　免疫组织化学染色　　５．若外周血ＣＭＶＤＮＡｑＰＣＲ检测阳性＞１２００拷贝／ｍＬ者可考虑行抗病毒治疗。注释：有报道应用ＲＯＣ曲线方法判断，将ＣＭＶＤＮＡｑＰＣＲ检测的临界值设置在１１５０拷贝／ｍＬ，其对ＣＭＶ结肠炎诊断的敏感度和特异度分别是４４．４％和７８．９％。６．结肠镜检查发现特殊内镜表现可提示ＣＭＶ结肠炎，应常规行活组织检查并进行鉴别诊断。注释：文献报道广泛黏膜脱失、深凿样溃疡、纵行溃疡、鹅卵石样改变、不规则溃疡等可能是ＣＭＶ结肠炎内镜特征表现。Ｓｕｚｕｋｉ等［２２］发现纵行溃疡对于预测ＣＭＶ结肠炎的敏感度达１００％，特异度达９５％。有研究显示，ＵＣ合并ＣＭＶ结肠炎患者黏膜可表现为深凿样溃疡、不规则溃疡和鹅卵石样改变。文献报道ＣＭＶ包涵体多在炎性反应和溃疡部位存在，其中生长旺盛的细胞如溃疡周边肉芽组织或溃疡深部，更易发现ＣＭＶ感染，因此行内镜活组织检查时在上述部位取材有利于提高检出阳性率。７．发生糖皮质激素抵抗的重度ＵＣ患者若合并ＣＭＶ结肠炎，建议及时给予抗病毒治疗。联合应用免疫抑制剂的患者是否停药需权衡利弊，可酌情减停。注释：有证据表明对于难治性ＵＣ，ＣＭＶ感染作为隐蔽因素可加重病情［１１，２３］，而抗病毒治疗后临床缓解率达６７％～１００％，病死率可由７１％下降至１４．５％～１７．６％［７，２４］。欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ＥｕｒｏｐｅａｎＣｒｏｈｎａｎｄＣｏｌｉｔｉｓＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＥＣＣＯ）共识意见推荐，糖皮质激素抵抗的重度ＵＣ患者合并ＣＭＶ结肠炎时，应给予抗病毒治疗，同时建议停用免疫抑制剂［２５］。然而有研究提示，停用糖皮质激素或免疫抑制剂会加重ＵＣ病情［２６］。故是否停药或酌情减停应个体化评估后决定。８．ＩＢＤ合并ＣＭＶ结肠炎患者的抗病毒治疗疗程建议为３～６周。注释：治疗的主要药物是更昔洛韦（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）和膦甲酸钠（ｆｏｓｃａｒｎｅｔｓｏｄｉｕｍ）［２７］。其中更昔洛韦用法为５ｍｇ／ｋｇ（２次／ｄ）静脉滴注，疗程一般不少于３周。缬更昔洛韦（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）是更昔洛韦的前体药物，口服生物利用度较好，吸收后经磷酸化变为三磷酸更昔洛韦，其疗效和更昔洛韦相当，常规剂量为９００ｍｇ（２次／ｄ），可作为口服维持治疗。膦甲酸钠的疗效与更昔洛韦相当，用法为１８０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１静脉滴注，分２～３次给药，疗程一般不少于３周。二、犐犅犇合并犈犅犞感染１．ＩＢＤ患者在使用免疫抑制剂过程中出现活动性ＥＢＶ感染，建议权衡利弊，争取停用免疫抑制剂。注释：多项研究表明ＩＢＤ患者有发生淋巴瘤的风险，尤其是接受巯基嘌呤治疗的患者，研究显示部分可能与ＥＢＶ感染相关［２８３０］。当使用免疫抑制剂的ＩＢＤ患者出现疑似ＥＢＶ感染，须密切监测血常—８１２—中华消化杂志２０１７年４月第３７卷第４期　ＣｈｉｎＪＤｉｇ，Ａｐｒｉｌ２０１７，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．４规、外周血涂片、肝功能和ＥＢＶ血清学指标。ＥＢＶＤＮＡ虽然缺乏明确的标准值，且特异性不高，但若ＥＢＶ血清学原本阴性的患者出现ＥＢＶＤＮＡ升高，即提示有发生淋巴增生性疾病的危险［３１］。首要治疗是减量或停用免疫抑制剂。停用免疫抑制剂后，ＥＢＶ相关的淋巴细胞增生性疾病通常可自发缓解［３２］。２．ＩＢＤ患者出现ＥＢＶ相关淋巴增殖性疾病，应与血液科医师共同诊治。注释：ＩＢＤ患者出现活动性ＥＢＶ感染时抗病毒治疗（阿昔洛韦，更昔洛韦）疗效欠佳，而出现ＥＢＶ相关淋巴增殖性疾病时，抗病毒治疗无效［３１］。首要的治疗是减少或者停止使用免疫抑制剂，有助于ＥＢＶ相关的淋巴细胞增生性疾病自发缓解［３２３３］。如果停用免疫抑制剂后疾病未缓解或加重，对ＣＤ２０阳性的Ｂ细胞淋巴瘤者可以考虑使用利妥昔单克隆抗体。另外，ＥＢＶ感染要高度警惕发生巨噬细胞活化综合征（ｍａｒｃｒｏｐｈａｇｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＡＳ）和噬血淋巴组织增生症（ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＨＬＨ）。一旦发生ＥＢＶ感染合并ＭＡＳ／ＨＬＨ或ＥＢＶ相关淋巴增生性疾病，建议与血液科医师密切协作、共同应对，制订合理的诊疗策略。三、犐犅犇合并病毒性肝炎１．所有ＩＢＤ患者均应筛查ＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｓ、抗ＨＢｃ，并对ＨＢｓＡｇ阳性、抗ＨＢｃ阳性者进一步筛查ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｅ和ＨＢＶＤＮＡ。注释：国外研究报道６例ＩＢＤ患者使用糖皮质激素和（或）硫唑嘌呤出现ＨＢＶ再激活，其中５例发生肝衰竭［３４３６］。英夫利西单克隆抗体（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，ＩＦＸ）导致ＩＢＤ患者ＨＢＶ再激活亦有报道［３７］。国内一项关于应用ＩＦＸ的临床调查显示，４例ＨＢｓＡｇ阳性患者使用ＩＦＸ治疗期间有３例出现ＡＬＴ升高［３８］。因此，当ＩＢＤ患者在首次确诊时，建议同时进行ＨＢＶ筛查，而不应在开始免疫抑制剂治疗后进行［３９４２］。鉴于隐匿性感染存在ＨＢＶ再激活的风险，也有研究建议对ＨＢｓＡｇ阴性且抗ＨＢｃ阳性者筛查ＨＢＶＤＮＡ［３５］。２．拟进行免疫抑制剂治疗的ＨＢｓＡｇ阳性的ＩＢＤ患者，不论ＨＢＶＤＮＡ水平，均需预防性使用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，抗病毒治疗应在糖皮质激素、免疫抑制剂治疗前１～２周开始，持续至免疫抑制治疗停止后至少１２个月。注释：研究显示ＨＢｓＡｇ阳性的ＩＢＤ患者的ＨＢＶ再激活率为１６％～３６％，再激活风险与长期（＞３个月）联合（≥２种）应用免疫抑制剂和未接受预防性抗病毒治疗有关［４２］。关于抗病毒治疗药物，拉米夫定是ＩＢＤ患者最常用的预防性抗病毒药物，但其１年和５年耐药率分别为３０％和７０％［４３］，长期抗ＴＮＦ制剂治疗可致耐药率进一步升高［４４４５］。故目前拉米夫定仅推荐用于