药理学-传出神经系统药物

第2章传出神经系统药物主讲：张少卓第1节传出神经系统药物概述SomaticMotorSympatheticPara-sympatheticAutonomicNervousSystem骨骼肌SkeletalMuscle心血管、平滑肌器官等心脏、平滑肌器官、腺体等AChAChACh/DANAACh一、传出神经系统的分类1．传出神经系统包括：植物神经系统(vegetativenervoussystem)：主要支配心脏、平滑肌和腺体。中枢植物神经节效应器运动神经系统(somaticmotornervoussystem)：支配骨骼肌。中枢骨骼肌植物神经(自主神经autonomicnerve)又分为：交感神经(sympatheticnerve)副交感神经(parasympatheticnerve)2．传出神经按末梢释放递质的不同分类：传出神经的递质：乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)胆碱能神经(cholinergicnerve)：兴奋时末梢释放Ach。包括：•全部交感神经和副交感神经的节前纤维；•全部副交感神经的节后纤维；•极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的神经;•支配肾上腺髓质的内脏大神经(相当于节前纤维)；•运动神经。去甲肾上腺素能神经(noradrenergicnerve)，也称为肾上腺素能神经(adrenergicnerve)：兴奋时末梢释放NA，大部分交感神经节后纤维均属此类。二、传出神经系统的递质和受体1、突触的结构与神经冲动的传递及递质的合成代谢突触(synapse)：神经末梢与次一级神经元（或效应器）的连接处，称为突触(synapse)。运动神经末梢与骨骼肌纤维连接处称为运动终板。突触的结构：突触前膜、突触间隙和突触后膜三、传出神经系统的受体及效应传出神经系统的受体是根据能与之选择性结合的递质来命名的，如胆碱受体、肾上腺素受体和多巴胺受体。胆碱受体(cholinergicreceptor，cho1inoceptor)是能选择性地与ACh结合的受体，可分为两类:（1）.毒蕈碱型胆碱受体(M-R)：G-蛋白偶联受体此型受体对毒蕈碱(muscarine)较为敏感.主要分布：在副交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上。如：心脏,血管，支气管及胃肠平滑肌，瞳孔括约肌,腺体。M-R亚型：M1-R、M2-R,M3-R,M4-R,M5-RM受体激动效应：M样作用类似胆碱能神经节后纤维兴奋的作用心脏抑制：心率减慢，传导速度减慢，心肌收缩力减弱；血管扩张：血压降低；内脏平滑肌收缩：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩；瞳孔缩小：瞳孔括约肌收缩；腺体分泌增加：汗腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加。（2）.烟碱型胆碱受体(N胆碱受体)：配体门控离子通道型受体此型受体对烟碱(nicotine)较为敏感。主要分布：位于植物神经节细胞膜上者称为Nl受体,位于骨骼肌细胞膜上者称为N2受体。N受体激动效应：N样作用骨骼肌收缩,兴奋植物神经节N受体激动效应：N样作用兴奋神经节：类似作用占优势的神经节后纤维兴奋的作用心肌收缩力加强；小血管收缩：血压升高；内脏平滑肌收缩：气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩；腺体分泌增加：泪腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加。过度兴奋可转入抑制.兴奋骨骼肌：骨骼肌收缩肾上腺素受体G-蛋白偶联受体(adrenergicreceptor，adrenoceptor)是能选择性地与NA或Adr结合的受体，可分为两大类：（1）．α型肾上腺素受体(α受体)（2）．β型肾上腺素受体(β受体)肾上腺素受体β1A22B1B1D12A2Cβ3β2β1（1）．α型肾上腺素受体(α受体)分为α1和α2受体：α1受体：部位：平滑肌（血管、特别是皮肤、黏膜血管平滑肌、虹膜瞳孔开大肌、消化道括约肌、膀胱三角肌与括约肌等；）激动效应：平滑肌收缩。血管收缩（血压升高），瞳孔开大肌：收缩，扩瞳α2受体：部位：NE能神经末梢突触前膜，血管平滑肌等突触前膜上α2激动效应：负反馈抑制NE释放。血管平滑肌收缩（2）．β型肾上腺素受体(β受体)主要分布在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上。主要分为：β1受体：部位：心脏、肾小球旁细胞等处激动效应：兴奋心脏β3-R：部位：脂肪细胞激动效应：脂肪分解β2受体：部位：血管平滑肌（冠状、骨骼肌、内脏）激动效应：：冠状BV、骨骼肌BV扩张部位：平滑肌（支气管、尿道、胃肠道、膀胱）激动效应：：平滑肌舒张部位：肝细胞激动效应：肝糖原分解和糖异生增加突触前膜上β2激动效应：正反馈调节NE释放。多巴胺受体中枢型多巴胺受体外周型D1:肾血管平滑肌D2:突触前膜,平滑肌器官受双重神经支配，其中以某一神经作用占优势，如心脏的窦房结，当交感和副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优势，心率减慢。第三节传出神经系统的生理功能表5-1传出神经系统的受体分布及激动效应效应器主要EPI受体NA能神经兴奋效应胆碱受体胆碱能神经兴奋效应心脏窦房结1自律性增高，心率加速M(M2)自律性降低，心率减慢房室结1传导加速M(M2)传导减慢传导系统1传导加速M(M2)传导减慢心肌1收缩力增强M(M2)收缩减弱血管平滑肌皮肤、黏膜1，2收缩+++M(非神经支配)无作用腹腔内脏1；2收缩+++；舒张++M(非神经支配)无作用冠状血管1，2；2收缩+；舒张++(整体)M(非神经支配)无作用骨骼肌；2收缩++；舒张++(整体)M(M2)舒张+脑1收缩+无作用肾1，2；1，2收缩+++；舒张+无作用效应器主要EPI受体NA能神经兴奋效应胆碱受体胆碱能神经奋效应瞳孔开大肌1收缩(散瞳)瞳孔括约肌M(M3)收缩(缩瞳)睫状肌2松弛(远视)M(M3)收缩(近视)唾液腺1K+和水分泌M(M3)K+和水分泌淀粉酶分泌胃胃壁1，2；1，舒张+M(M3)收缩+++括约肌1收缩M(M3)松弛分泌M兴奋肠肠道1，2；1，2舒张+M(M3)收缩+++括约肌1收缩M(M3)松弛分泌1抑制M(M3)兴奋胆囊与胆道2舒张M收缩效应器主要EPI受体NA能神经兴奋效应胆碱受体胆碱能神经兴奋效应逼尿肌2松弛M(M2)收缩+++括约肌1收缩M松弛子宫1，2妊娠：收缩(α1)M未定松弛(β2)未妊：松弛(β2)皮肤汗腺1局部分泌(手脚心)M分泌代谢肝糖原分解和异生1，2增加肝糖原分解2增加脂肪分解3增加肾上腺髓质N1分泌骨骼肌2收缩N2收缩（一）、传出神经系统药物作用机制作用机制及分类四、传出神经系统药物1、直接作用于受体药物与胆碱受体或肾上腺素受体结合后，产生激动或阻断受体的效应，分别称为该受体的激动药或阻断药（拮抗药）。2、影响递质的生物合成、转化、释放或贮存如抗胆碱酯酶药即属这类作用方式。第2节拟胆碱药拟胆碱药(cholinergicdrugs)是一类作用与胆碱能神经递质ACh相似的药物，按其作用方式不同，可分为两大类:1.胆碱受体激动药M,N胆碱受体激动药M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药2.抗胆碱酯酶药一、M,N胆碱受体激动药乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)能人工合成。其化学性质不稳定，遇水易分解。故无临床实用价值.原因(在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效)目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药。[药理作用]ACh可直接激动M受体和N受体，产生M样作用和N样作用。M受体激动效应：M样作用类似胆碱能神经节后纤维兴奋的作用心脏抑制：心率减慢，传导速度减慢，心肌收缩力减弱；血管扩张：血压降低；内脏平滑肌收缩：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩；瞳孔缩小：瞳孔括约肌收缩；腺体分泌增加：汗腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加。AChM样作用：(小剂量IV即能产生)舒张血管：NO血压降低；抑制心脏：减慢心率，减慢传导,减弱心肌收缩力(直接，间接）；缩短心房不应期.兴奋内脏平滑肌：兴奋胃肠道、兴奋泌尿道,支气管、子宫等平滑肌收缩；瞳孔缩小：瞳孔括约肌收缩；腺体分泌增加：汗腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加。N受体激动效应：N样作用兴奋神经节：类似作用占优势的神经节后纤维兴奋的作用心肌收缩力加强；小血管收缩：血压升高；内脏平滑肌收缩：气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩；腺体分泌增加：泪腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加。过度兴奋可转入抑制.兴奋骨骼肌：骨骼肌收缩AChN样作用：(大DIV)兴奋神经节：类似作用占优势的神经节后纤维兴奋的作用心肌收缩力加强；小血管收缩：血压升高；内脏平滑肌收缩：气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩；腺体分泌增加：泪腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加。过大剂量从兴奋转入抑制.兴奋运动神经：骨骼肌收缩四、药物的构效关系（Structure-ActivityRelationshipofDrug）•基本结构改变（ChangesofBasicStructure）乙酰胆碱acetylcholineH3C-C-O-CH2-CH2-N+CH3CH3CH3O氨甲酰胆碱carbacholineH2N-C-O-CH2-CH2-N+CH3CH3CH3OH3C-CHCH-CH2-N+CH3CH3CH3CH2-CH2毒蕈碱muscarineO主讲:张少卓M受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine）是从毛果芸香属植物中提出的生物碱，为叔胺类化合物，其水溶液稳定。现已能人工合成。[药理作用]能直接激动M受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最为明显。M受体激动效应：M样作用类似胆碱能神经节后纤维兴奋的作用心脏抑制：心率减慢，传导速度减慢，心肌收缩力减弱；血管扩张：血压降低；内脏平滑肌收缩：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩；瞳孔缩小：瞳孔括约肌收缩；腺体分泌增加：汗腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加。1．对眼的作用：以其溶液滴眼，可引起(1)缩瞳：1．对眼的作用：以其溶液滴眼，可引起(1)缩瞳：(2)降低眼内压：缩瞳作用使虹膜向中心拉紧(3)调节痉挛：睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩(3)调节痉挛：环状肌上M受体兴奋，睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，曲光度增加，从而使远距离物体不能成像在视网膜上，故视远物时模糊不清，只能视近物，称为调节痉挛。2．腺体：本品吸收后，通过激动腺体的M受体，使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。[临床应用]主要用于眼科1.治疗青光眼(临床表现,分类)毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使前房角间隙扩大，眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼的各种症状。对开角型青光眼也有一定疗效，可能是由于此药扩张巩膜静脉窦周围的小血管，收缩睫状肌，扩大小梁间的空间，导致眼内压降低。2.虹睫炎..[注意事项]滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流人鼻腔，因吸收而产生副作用。第3节抗胆碱药抗胆碱药•概念:胆碱受体阻滞药•是一类能与胆碱受体结合,本身不产生或较少产生拟胆碱作用,但可妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的结合,从而产生抗胆碱作用的药物.•分类、•M胆碱受体阻滞药•N胆碱受体阻滞药神经节阻滞药•骨骼肌松弛药M胆碱受体阻滞药（一）阿托品类生物碱阿托品类生物碱包括：阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱等，均系从茄科植物中提取的生物碱。阿托品(atropjne)天然存在于植物中的是不稳定的左旋莨菪碱，经提取处理后，获得比较稳定的消旋莨菪碱，即阿托品.[作用机制]阻断M受体,较大剂量也可阻断神经节N受体。M受体激动效应：M样作用类似胆碱能神经节后纤维兴奋的作用心脏抑制：心率减慢，传导速度减慢，心肌收缩力减弱；血管扩张：血压降低；内脏平滑肌收缩：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩；瞳孔缩小：瞳孔括约肌收缩；腺体分泌增加：汗腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加。[药理作用]阿托品的作用广泛，不同效应器官上的M受体对阿托品的敏感性不同，故阿托品对其作用各异。随剂量增加,依次出现：1、抑制腺体分泌唾液腺和汗腺对阿托品最敏感，小剂量(0.3~0.5mg)就呈现显