免疫疗法-癌症

ü90岁的美国前总统吉米·卡特公开宣布黑色素肿瘤细胞已扩散到肝脏和大脑；ü2015年12月6日，PD-1抗体加放疗，体内癌细胞已消失；ü2016年3月6日，已经不再需要治疗他的黑色素瘤；ü2018年12月2日，还出现在前总统老布什的葬礼上。2013年底，免疫细胞治疗被《Science》杂志评为年度十大科技突破之首。2014年，在美国举行的两场权威肿瘤学术会议AACR(和ASCO上，免疫细胞治疗成为前沿聚焦点。2014年,FDA批准PD1抗体Nivolumab及Pembrolizumab上市。2015年，美国前总统吉米·卡特罹患黑色素瘤，经过PD-1抗体加放疗，体内癌细胞已消失。2017年美国临床肿瘤协会(ASCO)年度进展：肿瘤免疫治疗2.0；2017年8月，美国FDA委员会批准诺华CAR-T疗法。2016年美国提出“登月计划(Moonshot)计划”，宣布将举国之力将美国变为一个克服癌症的国家2016年美国临床肿瘤协会(ASCO)年度进展：肿瘤免疫治疗2018年美国临床肿瘤协会(ASCO)年度进展：肿瘤免疫治疗CAR-TVSCAR-T细胞治疗复发、难治性B细胞白血病：完全缓解率超90%完全缓解率：90%治疗实体瘤临床疗效不足价格昂贵免疫检查点抗体晚期、转移性恶性肿瘤：总体有效率约20%，一旦获益，长期生存总体有效率：20%客观应答率低价格昂贵（每年15万美元）联合治疗副作用高2017.8.30诺华：Kymriah上市2017.10.18Kite：Yescarta上市$37.3万$47.5万$15万3个靶标，6种抗体药上市病例数量完全缓解率文献出处5成人100%SciTranslMed.20132儿童100%NEnglJMed.201316成人88%SciTranslMed.201420儿童70%Lancet.201525儿童+5成人90%+100%NEnglJMed.201412成人89%56thASHAnnualMeetingandExposition.201427成人89%56thASHAnnualMeetingandExposition.2014CAR-T细胞治疗复发、难治性B细胞白血病的疗效截至2018年1月30日，中国在ClinicalTrial.gov上登记开展CAR-T临床研究项目171项，已经在数量上超过欧洲，仅次于美国，并呈逐年递增趋势。FDA批准上市的CAR-T疗法2017年8月28日，吉利德(GileadSciences)以119亿美元现金收购CAR-T新锐Kite制药(KitePharma)2018年1月22日，新基(Cellgene)以90亿美元收购CAR-T技术公司JunoTherapeuticsCAR-T治疗实体瘤临床疗效不足客观反应率：1-10%疾病控制率：10-25%靶点药物抗体亚型公司肿瘤类型时间CTLA-4Ipilimumab(Yervoy)人源IgG1百时美施贵宝黑素瘤2011.03.25PD-1Nivolumab(Opdivo)人源IgG4百时美施贵宝黑素瘤2014.22.12鳞状NSCLC2015.03.04联合Yeovy,黑素瘤2015.10.01非鳞状NSCLC2015.10.09RCC2015.11.23cHL2016.05.17调整剂量为240mg/每两周/iv(黑素瘤，NSCLC,RCC)2016.09.13头颈癌2016.11.20HNSCC2016.11.10膀胱上皮癌2017.02.02肝癌2017.09.23Pembrolizumab(Keytruda)人源IgG4默沙东黑素瘤2014.09.04HNSCC2016.08.05PD-L1高表达NSCLC2016.10.24cHL2017.03.15NSCLC2017.05.10MSI-H和dMMR实体瘤2017.05.23膀胱上皮癌2017.05.18胃癌2017.09.23PD-L1Avelumab(Bavencio)人源IgG1默沙东/辉瑞Merkel细胞癌2017.05.23膀胱上皮癌2017.05.09Durvalumab(Imfinzi)人源IgG4阿斯利康膀胱上皮癌2017.05.01Atezolizumab(Tecentriq)人源IgG1罗氏膀胱上皮癌2016.05.18NSCLC2016.10.18Science.2017Jul28;357(6349):409-413.FDA批准首个不区分肿瘤来源的抗癌疗法----PD-1抗体用于MSI-H或dMMR的成人和儿童实体瘤患者Keytruda（BMS）与Opdivo（默沙东）2015-2017年销售对比（单位：亿美元）ØKeytruda：16年销售额为14.02亿美元；17年三个季度总销售额为25.12亿美元ØOpdivo：16年销售额为37.74亿美元；17年三个季度总销售额为35.87亿美元ØTecentriq：16年销售额为0.19亿CHF；17年上半年销售额为2.37亿CHFüKeytruda（PD-1抗体）：每年约15万美元；üOpdivo（PD-1抗体）+Yervoy（CTLA-4抗体）组合使用第一年约25万6千美元;第二年单独使用Opdivo约15万美元；üTecentriq（PD-L1抗体）：每年约15万美元。PD-1/PD-L1免疫疗法价格昂贵国内CAR-T企业蓄势待发ü2015年，陈勋奇被查出得了甲状腺未分化癌，在北京进行了手术以及多次化疗，后放弃化疗；ü2016年，入院PS=3分，骨瘦如柴，后决定用CAR-T疗法进行尝试，两个疗程就让其体内肿瘤消失；ü2017年，来检测复查，正常；2018年，检测复查，正常；吴孟超院士1991年，当选中国科学院院士1996年，被中央军委授予“模范医学专家”2004年，获国际肝胆胰协会杰出成就奖2005年，获国家最高科学技术奖2011年，获感动中国2011年度人物2011年，当选全国优秀共产党员2011年，国际天文学联合会将17606号小行星命名为“吴孟超星”2016年，获全国最美医生称号2017年，95岁的吴孟超院士登上春晚2018年，吴孟超登上央视“朗读者”栏目2000启航l上海东方肝胆外科医院建立实验室开始研究2011成长l获总后卫生部(全国第一张)细胞治疗临床应用批文2012l上海东方肝胆外科医院成立生物治疗科l上海市细胞治疗工程技术研究中心成立2013l上海细胞治疗工程技术研究中心有限公司成立2014l第二军医大学肿瘤生物治疗诊治中心成立l合作成立清华大学健康医疗创新设计研究所l上海细胞治疗研究院成立腾飞l上海吴孟超肿瘤医学中心成立l托管宁波肿瘤医院l上海白泽细胞医疗美容中心成立l上海细胞治疗工程技术研究中心集团成立2016l正式启动白泽计划2015l上海吴孟超联合诺贝尔奖获得者医疗科技创新中心成立20172018l更名上海细胞治疗集团有限公司l完成C轮9.2亿融资l上海孟超肿瘤医院试运营2019一流的细胞治疗技术一流的设备、医生一流的服务环境亲民的诊疗价格符合CFDA、FDA临床试验体系及JCI认证医院世界最大细胞药物临床试验医院(422床位)世界最大细胞生产中心符合CFDA、FDA细胞药物生产200个房间生产车间,3000m2质控中心世界最大细胞保存库3000万人份细胞集团运营入口万亿级别市场集团研发中心ü上海吴孟超联合诺贝尔奖获得者医疗科技创新中心ü上海细胞治疗研究院I.已申请151项细胞治疗相关专利，其中专利授权22个（包括2个美国专利），46项PCT专利II.32项免疫细胞治疗技术获得临床伦理批件，20项通过国际临床试验机构（NCT）认证CAR-T及TIL产生群集效应，使肿瘤变成免疫战场，共同杀灭各种肿瘤细胞，使之变成热肿瘤，彻底歼灭肿瘤并形成效应记忆T细胞，降低肿瘤复发可能。•第一个表达抗体T细胞技术的授权发明专利ZL200480010578，该专利涵盖了T细胞及NK细胞表达所有含有人恒定区的抗体•三个表达全长抗体技术的授权发明专利:US9029133B2；ZL02813819.8,ZL200480010578.X•6项申请的国家发明专利可能涉及国家安全或者重大利益需要保密白泽T细胞侵入肿瘤组织，分泌免疫检查点抗体（PD-1，CTLA-4等抗体），逐步改变肿瘤局部免疫抑制微环境白泽T细胞中的CAR-T靶向杀伤目标肿瘤，并释放细胞因子上调MHC表达，使肿瘤抗原暴露出来，同时免疫检查点抗体减除肿瘤局部微环境T细胞(TIL)抑制，浸润的T细胞开始启动，激活并增殖。2003年，开始探索肝细胞表达全长抗体研究，国际上最早用用基因治疗表达全长抗体1.中华医学杂志，2004，84(14):1147.2.ClinCancerRes2006，12(20):6179.3.ExpertOpin.Ther.Patents2007，10417(9)1047-1059.4.CellRes.2007，17(2):89-99.5.MolCancerTher2008,7(6):1562-8.6.表达全长抗体的技术，授权发明专利2项（ZL200480010578；US10/554,902）.1.2015年,授权发明专利1项（T细胞表达全长抗体，ZL2010101496839）,2.6项申请的国家发明专利可能涉及国家安全或者重大利益需要保密.3.TumourBiol.2017:39(4):10104283176959494.CellDeathDis.2018;9(2):1775.CellImmunol.2018;inpress与慢病毒系统的比较表达效率比慢病毒系统高10倍以上整合位点的全基因组分析多点整合，且整合位点倾向于基因间能介导外源基因长期稳定表达非病毒载体的表达效率与持续性分析新型非病毒T细胞基因修饰技术利用我们的载体系统使T细胞自表达抗体利用T细胞高效、持续表达抗体的技术表达水平比国际同行高20-30倍ü回输1*109CAR-T细胞，每天分泌的抗体量约0.9mg。ü只需5%的CAR-T细胞到达肿瘤部位，肿瘤局部抗体量即可以达到注射150mg商品化PD-1抗体的同等水平（约36ug）Meso3CAR-T快速清除卵巢癌细胞CAR-T细胞杀伤肺癌细胞表1.肿瘤患者（基本特征）临床参数例数百分比总例数25100.0%性别男1664.0%女936.0%年龄≥60936.0%＜601664.0%病理诊断非小细胞肺癌728.0%结直肠癌416.0%胆管癌416.0%乳腺癌28.0%卵巢癌28.0%胰腺癌28.0%胃癌14.0%横纹肌肉瘤14.0%胆囊癌14.0%黑色素瘤14.0%2017-1-1至2017-12-31开展C03A新方案治疗患者共计25例：l上海东方肝胆外科医院21例l宁波第五医院4例（NCT03182803，NCT03030001）meso3CAR-αPD1细胞的临床研究16例患者已作疗效评价表2.间皮素CAR-T疗效分析细胞治疗方法例数联合治疗例数CRPRSDPD缓解率（CR+PR）疾病控制率（CR+PR+SD）总体1613128518.8%68.8%肿瘤类型非小细胞肺癌43012125.0%75.0%结直肠癌4400310.0%75.0%胆管癌2200110.0%50.0%乳腺癌22011050.0%100.0%胃癌1100010.0%0.0%黑色素瘤1000100.0%100.0%横纹肌肉瘤111000100.0%100.0%胰腺癌1100010.0%0.0%25例患者6例患者出现发热，最高体温40.5℃2例患者出现呼吸困难，肺炎症状其他患者均未见明显异常1例患者出现皮肤干燥和皮屑2009-11，患者发现左肺肿块，行左上肺癌根治术，病理：肺腺癌；2013-01至2017-01，发生三次脑转移，先后给予手术和放疗，控制不佳；2017-03至2017-09，针对脑转移，给予表达PD-1抗体的mesoCAR-αPD1细胞治疗6个疗程，治疗后评价PR，肿瘤明显缩小，仅有少量残留。治疗前（2017-1-23）2个疗程后（2017-6-3）6个疗程后（2017-11-7）2016-08，患者