碳青霉烯类抗菌药物比较

1碳青霉烯类抗菌药物比较抗感染专业张永胜2019.8.07122碳青霉烯类发展药物名称英文名称商品名上市时间国家研发公司亚胺培南Imipenem泰能（复方）1985年5月美国Merck帕尼培南Panipenem克倍宁（复方）1994年3月日本Sankyo美罗培南Meropenem美平1995年1月意大利Sumitumo比阿培南Biapenem安信2002年6月日本Wyeth-Laderly厄他培南Ertapenem怡万之2002年4月美国Merck多尼培南DoripenemFinibax2005年9月日本盐野义泰吡培南酯TebipenemPivoxil2009年8月日本明治株社会[1]王乐,张洪峰,陈晴,etal.碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用[J].药品评价,2011,08(8):32-37.3碳青霉烯类抗菌药物的分类第1类碳青霉烯(入院前感染-对非发酵革兰氏阴性杆菌的抗菌活性有限)第2类碳青霉烯(医院获得性感染-对假单胞菌和不动杆菌具有抗菌活性)第3类碳青霉烯(对MRSA具有抗菌活性)厄他培南亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多尼培南泰吡培南酯[1]王乐,张洪峰,陈晴,etal.碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用[J].药品评价,2011,08(8):32-37.34X为H原子时，药物容易被肾脱氢肽酶DHP-1降解，降解后产生肾毒性；X为1β-甲基增加药物对DHP-1的稳定性，降低了肾脏的水解,从而降低肾毒性R位影响药物的神经毒性和抗G-的活性。R碱性越强，神经毒性越强，R碱性越弱，神经毒性越弱，抗G-菌活性越强结构比较[1]王乐,张洪峰,陈晴,etal.碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用[J].药品评价,2011,08(8):32-37.455结构比较[1]王乐,张洪峰,陈晴,etal.碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用[J].药品评价,2011,08(8):32-37.66[4]MohammedI.El-Gamaletal.Currentstatusofcarbapenemantibiotics[J].CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-1897结构比较[1]王乐,张洪峰,陈晴,etal.碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用[J].药品评价,2011,08(8):32-37.7DHP-1酶抑制剂西司他丁与亚胺培南1︰1合用，可阻止亚胺培南肾内代谢并消除肾毒性。倍他米隆以1︰1的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。美罗培南对肾脱氢肽酶I的稳定性比亚胺培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。比阿培南对DHP酶稳定性高于美罗培南[1]王乐,张洪峰,陈晴,etal.碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用[J].药品评价,2011,08(8):32-37.78药理作用特点[1]王乐,张洪峰,陈晴,etal.碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用[J].药品评价,2011,08(8):32-37.89碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。[2]汪复等.实用抗感染治疗学[M].人民卫生出版社(第一版),2005NSN+NNH3COHHCH3OCOO-H中枢神经系统不良反应910重症肺部感染药品ADR（%）中枢ADR（%）亚胺培南西司他丁8.74（32/366）3.55(13/366)美罗培南5.87（20/341）0.29(1/341)重症感染药品ADR（%）中枢ADR（‰）亚胺培南西司他丁13.56（206/1536）9.8（15/1536）美罗培南11.58（178/1519）0亚胺培南西司他丁中枢不良反应明显高于美罗培南[3]刘茂昌，葛苗苗，陈渝军等.美罗培南与亚胺培南/西司他汀治疗重症感染疗效与安全性的Meta分析[J].中国抗生素杂志，2014,39（10）:785-790.[4]肖红丽,曹邦伟,荷欢等.美罗培南与亚胺培南治疗中、重度肺部感染疗效与安全性的荟萃分析[]J.中国感染与化疗杂志，2010,10（4）：264-269.1011作用机制比较亚胺培南美罗培南比阿培南共性抑制细胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白(PBPs)，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和合成，使细胞溶解而杀灭细菌，对宿主毒性小个性PBP2的亲和力很强能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3结合PBP1b和PBP2的亲和力强[5]El-GamalMI,OhCH.Currentstatusofcarbapenemantibiotics[J].CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10(18):-1882-1897.1112•比阿培南与细菌PBP结合后，使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放•而主要与PBP3结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成丝状体，释放较多内毒素药物PBP结合特点大肠埃希菌铜绿假单胞菌比阿培南PBP1,2,4,5,6PBP1,2,4,5美罗培南PBP1,2,3PBP1,2,3内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度作用机制比较[6]司文秀,杨继章,杨树民.抗菌药物诱导内毒素的产生及抗内毒素药物的研究进展[J].中国抗生素杂志,2007,32(8):454-458.1213作用机制比较1A1B23456亚胺培南美罗培南PBPs比阿培南多少大肠杆菌活性铜绿假单胞菌活性作用机制比较[6]司文秀,杨继章,杨树民.抗菌药物诱导内毒素的产生及抗内毒素药物的研究进展[J].中国抗生素杂志,2007,32(8):454-458.1314耐药机制比较亚胺培南美罗培南比阿培南AmpC/ESBLs﹣﹣﹣碳青霉烯酶(金属β-内酰胺酶等)﹢﹢﹢PBP亲和力降低﹢﹢ND孔蛋白通道减少﹢﹢ND外排泵机制的上调﹣﹢ND[7]李渊婷,金凤玲.肠杆菌科细菌对碳青霉烯类药物的耐药机制及临床治疗进展[J].中国感染控制杂志,2015,14(9):644-648.孔蛋白通道减少与外排泵机制的突变发生率约为4:1.1415耐药机制比较[7]李渊婷,金凤玲.肠杆菌科细菌对碳青霉烯类药物的耐药机制及临床治疗进展[J].中国感染控制杂志,2015,14(9):644-648.1516亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南厄他培南G+++++++++++肠球菌（粪肠）++++++++肠杆菌科+++++++++++++++绿脓杆菌++++++++++—鲍曼不动杆菌+++++++++++—厌氧菌+++++++++++++++抗菌活性比较[8]KattanJN,VillegasMV,QuinnJP.Newdevelopmentsincarbapenems[J].ClinMicrobiolInfect,2008,14(12):1102-1111.1617细菌MIC90(mg/L)泰能美罗培南金黄色葡萄球菌≤0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌≤0.008≤0.008无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎链球菌≤0.008≤0.008青霉素中介肺炎链球菌0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌416屎肠球菌816产单核细胞李斯特菌0.120.12研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南抗菌活性比较[8]ZhanelGG,WiebeR,DilayL,etal.ComparativeReviewoftheCarbapenems[J].Drugs,2007,67(7):1027-1052.1718美罗培南对PA的抗菌活性高于亚胺培南西司他丁[9]胡付品，朱德妹，汪复，等.2014年CHINET中国细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2015,15（5）：401-410.亚胺培南西司他丁对不动杆菌的抗菌活性略高于美罗培南抗菌活性比较1819抗菌活性比较不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线[10]NagasawaZ,KusabaK,AokiY.SusceptibilityofclinicalisolatesofPseudomonasaeruginosaintheNorthernKyushudistrictofJapantocarbapenemantibiotics,determinedbyanintegratedconcentrationmethod:evaluationofthemethodbasedonMonteCarlosimulation[J].JournalofInfection&Chemotherapy,2008,14(3):238-243.1920抗菌活性比较[11]TsujiA,KobayashiI,OguriT,etal.Anepidemiologicalstudyofthesusceptibilityandfrequencyofmultiple-drug-resistantstrainsofPseudomonasaeruginosaisolatedatmedicalinstitutesnationwideinJapan[J].JournalofInfection&ChemotherapyOfficialJournaloftheJapanSocietyofChemotherapy,2005,11(2):64-70.2021百分比亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌可产生32.5%的协同作用N=40株（25/15）+头孢哌酮/舒巴坦对鲍曼不动杆菌[12]KiratisinPetal.SynergisticactivitiesbetweencarbapenemsandotherantimicrobialagentsagainstAcinetobacterbaumanniiincludingmultidrug-resistantandextensivelydrug-resistantisolates[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2010,36:243–246.抗菌活性比较2122适应症比较[1]王乐,张洪峰,陈晴,etal.碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用[J].药品评价,2011,08(8):32-37.2223肾功能异常给药剂量药物名称方法肾脏衰竭时的剂量调整肌酐清除率估测值（CrCl）（ml/min）血液透析腹膜透析＞50~9010~50＜10美罗培南减量和延长给药间隔1g，q8h1g，q12hCRRT剂量相同0.5g，qd透析后给药按CrCl＜10给药亚胺培南减量和延长给药间隔250~500mg，q6~8h250mg，q6~12h，CRRT剂量：0.5~1g，bid125~250mg，q12h透析后给药按CrCl＜10给药比阿培南＞50无需调整剂量，50以下半衰期延长[13]DavidGilbert，HenryChambers,GeorgeEliopoulos,etal.桑德福抗微生物指南第46版[M].中国协和医科大学出版社,2016:215.2324抗菌药物的妊娠期危险等级分类FDA分类抗菌药物B动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类，头孢菌素类，氨曲南，美罗培南，青霉素类+β内酰胺酶抑制剂，厄他培南，红霉素，阿奇霉素，克林霉素，磷霉素，达托霉素，两性霉素B，特比萘芬，甲硝唑，利福布丁，乙胺丁醇，甲硝唑，呋喃妥因C动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性亚胺培南/西司他丁，氯霉素，克拉霉素