糖尿病肾病早期诊断指标-

糖尿病肾病早期诊断指标目录糖尿病肾病糖尿病肾病早期诊断指标蛋白尿与糖尿病肾病糖尿病肾病诊断现状123糖尿病肾病的传统Mogensen分期分期病理GFRUAE血压其他Ⅰ期：肾小球高滤过期肾小球肥大；基底膜(GBM)和系膜正常升高(150ml/min)正常(20μg/min)正常与高血糖水平一致，可逆，血糖控制后可部分缓解；无病理组织学损伤Ⅱ期：正常白蛋白尿期肾小球毛细血管基底膜(GBM)增厚，系膜基质增加增高或正常正常(20μg/min)；应激后升高，休息后恢复正常或轻度升高Ⅲ期：早期糖尿病肾病期GBM增厚，系膜基质增加明显；出现肾小球结带型和弥漫型病变及小动脉玻璃样变；开始出现肾小球荒废大致正常20～200μg/min轻度升高多发生于病程5年的糖尿患者Ⅳ期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期(DN)GBM明显增厚，系膜基质增宽；荒废的肾小球增加(平均占36%)，残余肾小球代偿性肥大下降(130～30ml/min)大量白蛋白尿(200μg/min)增高约30%患者可出现典型糖尿病肾病“三联征”：大量尿蛋白，水肿，高血压Ⅴ期：肾功能衰竭期肾小球广泛硬化，荒废；肾小管萎缩及肾间质纤维化进行性下降(10ml/min)减少增高伴严重高血压，低蛋白血症，水肿以及尿毒症症状•按照蛋白尿水平分为A1-A3(取消微量/大量蛋白尿的说法)•按照GFR分为G1-G5(G3a/G3b新增)2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南2012KDIGO对慢性肾脏病最新分期预后：绿色：低风险（如没有其他肾病标准，则无CDK）；黄色：风险轻度增加；橙色：高风险；红色：极高风险评价白蛋白尿的不同指标分类AER(mg/24h)ACR（近似相等）评价mg/mmol(mg/g)A1＜30＜3＜30正常-轻度升高A230-3003-3030-300中度升高A3＞300＞30＞300重度升高•AER：白蛋白排泄率•ACR：白蛋白/肌酐比值2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南•首次筛查始于1型糖尿病诊断后5年2型糖尿病诊断确立后•此后应每年筛查糖尿病肾脏疾病•筛查应包括尿白蛋白排泄率(ACR/AER)血清肌酐水平估计肾小球滤过(eGFR)如有CKD，需进行分期•3个月间多次测量尿白蛋白排泄率需有2次以上异常，排除感染等其他因素，方可考虑诊断蛋白尿糖尿病肾病防治专家共识(2014版)中国2型糖尿病防治指南(2013版)指南中对糖尿病肾病筛查的建议：目前DN主要筛查指标为白蛋白尿和eGFR目录糖尿病肾病糖尿病肾病早期诊断指标蛋白尿与糖尿病肾病糖尿病肾病诊断现状123微量蛋白尿为公认的早期肾病诊断指标•白蛋白尿为肾小球损伤标志物，代表着器官的早期损伤•多年来被公认为T1DM和T2DM患者肾功能衰退的早期诊断指标，以及糖尿病患者微血管、大血管病变的危险因素•该研究对5449名平均年龄53±14岁的日本DM患者随访至少5年发现升高•ACR与患者未来eGFR相关，甚至尽管ACR尚在正常范围BabazonoT,etal.DiabetesCare.2009Aug;32(8):1518-20.女性男性*与ACR5mg/g组相比，P0.05微量蛋白尿增加糖尿病患者ESRD风险及全因死亡率NewmanDJ,etal.HealthTechnolAssess.2005Aug;9(30):iii-vi,xiii-163.ESRD发生风险全因死亡率T1DMT2DM减少蛋白尿可延缓肾功能恶化HeerspinkHJ,etal.JAmSocNephrol.2015Aug;26(8):2055-64.•一项荟萃分析纳入21项临床研究，共有患者78,342例，包括4183例ESRD事件，平均首次蛋白尿测定时间为6个月•积极控制蛋白尿，可使ESRD发生风险降低17%（95%CI，0.8-0.25）微量白蛋白尿的转归-T1DM•该研究通过汇总各项观察性研究发现：长期随访过程中，只有一部分伴有微量蛋白尿的T1DM患者进一步进展为临床肾病，而有相当一部分患者可以维持或逆转CaramoriML,etal.Diabetes.2000Sep;49(9):1399-408.微量白蛋白尿的转归-T2DM•针对T2DM患者观察性研究结果类似CaramoriML,etal.Diabetes.2000Sep;49(9):1399-408.肾脏结构改变可能先于蛋白尿•66名平均病程在10年以上的T1DM患者按照蛋白尿情况分为Group1-4，发现这些患者较同龄的非糖尿病患者相比，肾小球基底膜厚度(GBM)和系膜体积分数(Vv)均有改变同年龄对照组正常BP和GFRGFR下降伴高血压高血压GFR下降CaramoriML,etal.Diabetes.2000Sep;49(9):1399-408.部分患者无蛋白尿但GFR下降•对534例T1DM进行了平均8年的随访观察，发现正常蛋白尿的TIDM患者中有10%出现早期肾功能下降（进行性eGFRcr-cys下降，至少3.3%每年）；6%出现肾功能不全（CKD-EPI≥3）；且有1例ESRD事件KrolewskiAS,etal.DiabetesCare.2014;37(1):226-34.出现早期肾功能下降患者的eGFRcr-cys变化情况；红色线条为发生大量蛋白尿；E：ESRD早期进行性肾功能下降小结•蛋白尿水平在微量蛋白尿范围内可预测ESRD及全因死亡率•积极控制蛋白尿可降低ESRD发生风险•蛋白尿变异性高，特异性低•蛋白尿自发性缓解•在微量蛋白尿范围内的ΔAER≠ΔGFR优点缺点需要更早更灵敏更特异的糖尿病肾病早期诊断指标更需要能够有效预测肾功能恶化的指标目录糖尿病肾病糖尿病肾病早期诊断指标蛋白尿与糖尿病肾病糖尿病肾病诊断现状123糖尿病肾病早期诊断指标肾小球损伤指标尿IV型胶原尿转铁蛋白尿铜蓝蛋白肾小管损伤指标肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)肾损伤分子-1(KIM-1)N-乙酰基-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)氧化应激与炎症标志物8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)晚期糖基化产物(AGE)肿瘤坏死因子受体(TNFR)其他诊断指标尿酸尿蛋白组学代谢组学尿IV型胶原•IV型胶原是基底膜的主要成分，在肾小球和肾小管中均有表达•IV型胶原分子量约540kDa，不被肾小球滤过，尿中IV型胶原水平很少受血清水平影响•尿中IV型胶原水平可以反映受损肾脏基质合成/降解的速率•该研究纳入231名40岁以下伴/不伴微量蛋白尿的T1DM患者，随访7.4年•单变量相关分析结果示，尿IV型胶原与eGFR变化率显著相关（r=-0.169，P=0.01）•尿IV型胶原可独立于微量蛋白尿预测eGFR变化率MoritaM,etal.AmJKidneyDis.2011Dec;58(6):915-20.尿IV型胶原预测T1DM患者肾功能恶化，预测作用独立于微量蛋白尿T4C：尿IV型胶原ACR：蛋白尿-肌酐比率A：不同水平T4C与ACR时的eGFR变化率B：经年龄，性别，糖尿病病程等因素校正后不同水平T4C与ACR时的eGFR变化率*与正常T4C和ACR相比，P0.05•该研究纳入日本254名T2DM患者，其中185名无蛋白尿，69名伴有微量蛋白尿平均随访时间8年，研究结果示：•基线尿IV型胶原水平在伴有微量蛋白尿患者中较高，与尿β2-MG，舒张压、eGFR和ACR相关•多因素回归分析显示，患者每年eGFR的下降与基线尿IV型胶原水平、基线eGFR和高血压相关ArakiS,etal.DiabetesCare2010Aug;33(8):1805-10.尿IV型胶原预测T2DM患者肾功能恶化，预测作用独立于微量蛋白尿•8年随访研究发现，基线尿IV型胶原水平与未来糖尿病肾病分期进展无关，但与eGFR下降相关（r=-0.34，P0.001）N=正常蛋白尿M=微量蛋白尿L=低于尿IV型胶原的中位临界值H=高于尿IV型胶原的中位临界值*与N+L相比，P0.01ArakiS,etal.DiabetesCare2010Aug;33(8):1805-10.尿IV型胶原的预测作用独立于微量蛋白尿•正常蛋白尿的患者中，尿IV型胶原高于临界值的患者eGFR变化率显著低于低尿IV型胶原的患者尿转铁蛋白与尿铜蓝蛋白•转铁蛋白分子量为76.5kDa，与白蛋白接近；但等电点高于白蛋白（等电点：血清白蛋白4.7-4.9；转铁蛋白5.6-6.6），因此表面阴离子较少，更易穿过肾小球基底膜电荷屏障滤过到肾小囊中•受损肾脏中，尿转铁蛋白可能比白蛋白更早更多出现转铁蛋白铜蓝蛋白•铜蓝蛋白分子量为132kDa，与体内铜和铁的运输代谢过程相关•肾功能受损时铜蓝蛋白可从肾小球毛细血管壁排出•糖耐量异常及糖尿病患者中铜蓝蛋白排泄率升高尿转铁蛋白和尿铜蓝蛋白的升高早于微量蛋白尿•有两项研究发现，T2DM患者出现尿转铁蛋白及铜蓝蛋白升高比微量白蛋白更早1.NaritaT,etal.DiabetesCare2004;27:1176–81.2.NaritaT,etal.DiabetesCare2006;29:142–4.研究简介主要结果61名无蛋白尿的T2DM患者及17名健康受试者1T2DM组患者的肌酐清除率(P0.01)，尿转铁蛋白排泄率(P0.05)，尿铜蓝蛋白排泄率(P0.05)均显著高于健康受损者；两组间白蛋白排泄率无显著差异117名无蛋白尿的T2DM患者2随访时间5年14.5%患者发展为微量白蛋白尿；此部分患者基线时尿转铁蛋白水平高于无进展的患者(OR=5.52；95%CI，1.81-16.8)；此部分患者基线时尿铜蓝蛋白水平高于无进展的患者(OR=4.67；95%CI，1.67-13.1)；糖尿病肾病早期诊断指标肾小球损伤指标尿IV型胶原尿转铁蛋白尿铜蓝蛋白肾小管损伤指标肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)肾损伤分子-1(KIM-1)N-乙酰基-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)氧化应激与炎症标志物8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)晚期糖基化产物(AGE)肿瘤坏死因子受体(TNFR)其他诊断指标尿酸尿蛋白组学代谢组学肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)•L-FABP主要表达在肝、小肠和近端肾小管细胞中•已有研究证明在各种原因引起急性肾损伤时，肾小管细胞膜通透性改变促使L-FABP溢出•尿L-FABP水平可作为肾小管损伤的标志物PanduruNM,etal.DiabetesCare.2013Jul;36(7):2077-83.L-FABP可作为T1DM患者肾功能的独立预测因素•本研究共纳入2,246例T1DM患者，其中无蛋白患者1,549例，微量蛋白尿患者334例，大量蛋白尿患者363例，对照组纳入非糖尿病患者208例，随访时间5.8年•A尿L-FABP水平与尿白蛋白排泄率相关，各组间尿L-FABP水平基线值均存在显著差异（P0.001）•B各组中肾病进展的患者尿L-FABP水平均显著高于无进展患者（P0.001）•尿L-FABP可作为T1DM患者DN各阶段肾脏功能的独立预测因素尿L-FABP在无蛋白尿的T2DM患者中升高•研究纳入140例T2DM患者和412例健康受试者，并对其中104例患者进行了4年的随访Kamijo-IkemoriA,etal.DiabetesCare.2011Mar;34(3):691-6.•尿L-FABP水平与糖尿病肾病的严重程度相关，组间存在显著差异；正常蛋白尿组患者的尿L-FABP水平显著高于健康受试者•研究基线时的高尿L-FABP水平与糖尿病肾病的基本进行具有相关性（HR=5.206；95%CI，2.425-21.883）*与健康受试者相比，P0.05;†与其他T2DM组相比，P0.05嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)肾损伤分子-1(KIM-1)•NGAL属载脂运载蛋白家族，分子量为25KDa，其主要作用包括结合