《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》-征求意见稿

指导原则编号：123456789101112（征求意见稿）13141516171819二〇一九年八月2021122一、前言.....................................................................................................123二、药学研究的评价方法........................................................................224（一）供雾化器用的液体制剂.............................................................225（二）吸入气雾剂.................................................................................226（三）吸入粉雾剂.................................................................................227三、人体生物等效性研究的评价方法....................................................328（一）研究总体要求.............................................................................329（二）PK-BE研究.................................................................................430（三）PD-BE研究.................................................................................531（四）临床终点研究.............................................................................532（五）对固定剂量复方制剂的研究.....................................................633（六）对存在多个规格制剂的研究.....................................................634四、参考文献.............................................................................................635附录.............................................................................................................8361一、前言37经口吸入制剂（OrallyInhaledDrugProducts，OIDPs），38指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部39或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的40治疗。本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病41（ChronicObstructivePulmonaryDiseases，COPD）等呼吸系42统疾病用经口吸入制剂。43对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或44多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速45度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可46其生物等效。但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先47被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位48如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等49效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参50比制剂等效依据尚不充分。51本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药52开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口53吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。54在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内55容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学56药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临57床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。582二、药学研究的评价方法59（一）供雾化器用的液体制剂60对于吸入溶液剂，仿制制剂应通常采用与参比制剂相同61的处方、无菌生产工艺和包装材料，关键质量属性一致。62对于吸入混悬剂，通常要求仿制制剂和参比制剂的处方、63原料药的存在形式（如晶型、形状/晶癖、粒径等）和制剂的64雾化特性（如递送速率和递送总量、微细粒子空气动力学特65性、雾滴粒径等）等关键质量属性一致。66（二）吸入气雾剂67通常要求仿制制剂和参比制剂的处方一致，原料药的存68在形式（如溶解状态，颗粒的晶型、形状/晶癖、粒径等）、喷69射特性（如喷雾模式、喷雾几何学等）和吸入特性（如递送70剂量、微细粒子空气动力学特性等）等关键质量属性一致。71包装材料（定量阀体积、罐体材质与涂层）和驱动器（如72喷射孔径）应近似，并考虑包装材料批间差异可能对产品质73量产生的影响。74（三）吸入粉雾剂75通常要求仿制制剂和参比制剂的处方一致，吸入特性76（如递送剂量、微细粒子空气动力学特性）等关键质量属性77一致。应特别关注仿制制剂和参比制剂中原辅料的存在形式78（如原料药的晶型、形状/晶癖、粒径等，辅料的形状、表面79形态、粒径，原辅料结合形式等）。803吸入粉雾剂给药装置的原理、结构、给药方式（预定量81或使用时定量，单剂量或多剂量）、包装形式和内在阻力近似。82其他83经口吸入制剂的生产工艺较为复杂。应当特别关注生产84工艺和批量对产品质量可控性的影响。应提供详细的工艺开85发和工艺验证资料。86对于质量特性对比研究，应选用至少3批仿制制剂和387批参比制剂用于研究，推荐使用统计学方法进行质量特性相88似性比较。89按照稳定性研究技术指导原则和参比制剂说明书进行90稳定性考察，需针对不同包装材料和包装系统选择合适的稳91定性试验条件。92对于与参比制剂药学性质差异较大的品种，申请人需提93交详细的研究资料，以证明在符合化学药品注册分类要求的94前提下，这些差异对仿制制剂与参比制剂的生物等效性不产95生影响。96三、人体生物等效性研究的评价方法97（一）研究总体要求98为充分评价经口吸入制剂仿制药与参比制剂的一致性，99桥接参比制剂的临床安全性和有效性等数据，在受试制剂与100参比制剂体外药学质量一致的前提下，一般需通过以下方法101评价经口吸入制剂仿制药品与参比制剂的人体生物等效性1024（1）药代动力学研究（PK-BE研究），和（2）药效动力学研103究（PD-BE研究）或临床终点研究；若仅通过（1）PK-BE研104究评价人体生物等效性，则需开展充分的研究证实本品药代105动力学和局部递药等效性之间具有线性关系。106对于吸入溶液剂，如证明与参比制剂药学质量一致，通常107不再要求进行人体生物等效性研究；对于吸入混悬剂、吸入108气雾剂、吸入粉雾剂，在与参比制剂药学质量一致的前提下，109一般还应进行人体生物等效性研究。110（二）PK-BE研究111一般要求和试验设计可参考《以药动学参数为终点评价112指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》113及其他相关指导原则。具体研究应关注以下几个方面：114研究类型：空腹研究。115研究设计：随机、单次给药、交叉设计的人体内研究。116给药剂量：应采用敏感的分析方法，在参比制剂说明书117规定的用法用量范围内，选择足以表征PK特性和现有技术118可检测到的最小吸入量。119受试者：健康受试者。120给药方式：①应制定相关的给药培训方案，对受试者进121行培训，确保相对一致的吸气流速和吸气时长。②吸入药物122之后建议进行漱口，不要吞咽，以减少药物在口咽部位的沉123积量及后续的吞咽量。1245待测物：通常为血浆中的原形药物。125生物等效性评价指标：应提供包括受试制剂和参比制剂126的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax几何均值、几何均值比值及其90%127置信区间等。128生物等效的接受标准：上述PK参数几何均值比值的90%129置信区间应在80.00-125.00%范围内。130如申请人采用其他的试验设计，应事先与监管机构沟通。131（三）PD-BE研究132对于支气管扩张剂（包括短效β2受体激动剂（SABA）、133长效β2受体激动剂（LABA）和抗胆碱能药物），可进行充分134验证的PD-BE研究，如单次给药支气管舒张试验或支气管激135发试验等。PD-BE研究建议预先设定等效性终点，选择剂量136应答曲线上陡峭部分的敏感剂量，评价药物有效性方面等效,137通常其几何均值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范138围内。若PK数据无法获得，需进行最大推荐剂量给药的PD139研究，评估安全性。140如申请人采用PD-BE试验设计，建议事先与监管机构沟141通。142（四）临床终点研究143对于吸入性糖皮质激素（InhaledCorticosteroid，ICS），144或其他采用临床终点研究评价人体生物等效性的制剂，建议145进行随机、双盲、阳性药平行对照的试验设计，证明受试制1466剂非劣效于参比制剂。研究人群需代表目标适应症人群；疗147效终点根据目标适应症确定，主要疗效终点通常选择肺功能148指标，其他疗效指标如急性加重、生活质量或症状、运动能149力、缓解用药等，根据试验目的可作为次要终点；根据药物150种类和治疗目的确定观察期限。151含激素药物试验中同时监测激素对下丘脑-垂体-肾上腺152轴（HPA轴）的影响，证明受试制剂对HPA轴的影响不大于153参比制剂。154对于适应症同时包括哮喘和COPD的产品，一般证明了155对哮喘治疗的等效性，可类推于COPD，故可同时获得2个156适应症。157（五）对固定剂量复方制剂的研究158对已知活性成分的固定剂量复方制剂，在PK-BE研究中159应分别证明复方中每种活性成分的PK-BE，在PD-BE或临160床终点研究时应综合考虑所有活性成分的有效性。161（六）对存在多个规格制剂的研究162对于需要进行人体生物等效性研究的经口吸入制剂仿163制药，（1）通常建议每个规格均进行PK-BE研究；（2）PD-164BE或临床终点研究应考虑所有申报规格均进行临床研究。165如申请人采用其他的试验设计，应事先与监管机构沟通。166四、参考文献167CFDA.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制1687药人体生物等效性研究技术指导原则.2016年3月.169CFDA.药物临床试验的生物统计学指导原则.2016年6170月.171CFDA.生物等效性研究的统计学指导原则.2018年10172月.173国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、CDE.慢性阻塞174性肺疾病药物临床试验规范.2018年1月.175FDA.ChronicObstructivePulmonaryDisease:Developing176DrugsforTreatmentGuidanceforIndustry(DraftGuidance).177May2016.178LawrenceX.Yu，BingV.Li.FDABioequivalenceStandards.179Jul2014.180EMA.Requirementsforclinicaldocumentationfororally181inhaledproducts(OIP)includingtherequirementsfor182demonstrationoftherapeuticequivalence