肾上腺外科疾病的诊断和治疗进展

肾上腺外科疾病的诊断和治疗进展夏溟北京协和医院泌尿外科中国医学科学院中国协和医科大学一、肾上腺疾病的分类和特点肾上腺外科疾病从解剖上分类分为肾上腺皮质疾病和肾上腺髓质疾病,从功能上分类分为功能性疾病和非功能性疾病。1981年提出了“亚临床柯兴综合征”的概念，用来描述偶发瘤中有自发分泌皮质醇的皮质腺瘤而没有典型高皮质醇血症的症状和体征的患者。亚临床柯兴综合征的发病率约为5%~10%.因此,值得一提的是有些非功能性肾上腺疾病实际上在临床上表现为低功能或非典型临床表现。不仅肾上腺皮质可发生肿瘤或增生，而且肾上腺髓质亦可发生肿瘤或增生。肾上腺疾病的临床表现呈现多样化。肾上腺肿瘤绝大多数为良性。肾上腺皮质疾病：柯兴氏综合症、Conn氏综合症、肾上腺皮质非功能性肿瘤或癌以及肾上腺皮质间叶性肿瘤，如髓样脂肪瘤、血管瘤等。肾上腺髓质疾病：肾上腺髓质来自神经嵴干细胞，后又分化为交感神经母细胞、节母细胞、嗜铬母细胞，最后发育成熟为嗜铬细胞。因此，当发生肿瘤时，可相应形成神经母细胞瘤、神经节细胞瘤或嗜铬细胞瘤。当然，肾上腺髓质细胞亦可发生增生。肾上腺转移瘤肾上腺转移瘤比原发肾上腺癌更为常见。尸检发现肾上腺转移癌占27%。最容易转移到肾上腺的肿瘤包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和肾细胞癌。其他肿瘤还有对侧肾上腺癌，膀胱癌、结肠癌、食道癌、胆囊癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌和子宫癌症。据统计，肾上腺在肿瘤血行转移的好发部位占据第四位，仅次于肺、肝和骨骼。转移灶一般较小，直径多在1~3cm，CT扫描见病灶密度均匀，边界清楚，圆形或椭圆形多见。增强扫描可有中度强化或环形增强。仅从CT形态上常与原发肾上腺皮质癌鉴别困难，更多依赖病史和实验室检查。一般认为转移癌极少钙化，且约50%为双侧性。在已知原发癌并发现双侧肾上腺肿块时，多可排除原发皮质癌的诊断。在无其他佐证的情况下，由于肾上腺转移癌的发生率高于原发癌，应首先考虑肾上腺转移癌的可能。可行B超或CT导向穿刺活检，其阳性预测值达100%，诊断准确率为80~100%。此外MRI、PET在鉴别转移癌方面均有较高价值。总体说来，肾上腺病变是弥漫性肿瘤转移疾病的临床表现的一部分。肾上腺功能不全也可能出现。肾上腺肿物的其他原因良性无功能肿瘤的其他罕见原因包括肾上腺脂肪瘤、淀粉样变、肾上腺囊肿、肾上腺出血血肿、血管平滑肌脂肪瘤、神经节瘤、纤维瘤、神经纤维瘤、畸胎瘤和肉芽肿。恶性无功能肿瘤的其他罕见原因包括神经节神经母细胞瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤、淋巴管瘤、脂肪肉瘤、恶性施旺细胞瘤。二、肾上腺疾病的诊断原则与方法肾上腺功能性疾病的临床表现特点是导致人体内分泌功能失常、水电解质异常、高血压、临床表现多样化。随着近年来医学影像学的迅速发展，对一些肾上腺非功能性疾病往往可通过影像学检查偶然发现，临床上对偶然发现的肾上腺肿瘤，又称肾上腺偶发瘤。因此，要早期诊断肾上腺疾病必须敏锐地观察到患者的异常内分泌改变、水电解质异常及血压变化情况。对肾上腺非功能性疾病首先要排除其存在功能的可能性，重视其影像学检查特点如肿瘤的大小、密度、位置及肿瘤边缘界线等情况。总之，肾上腺疾病应从两方面描述：一是功能状态，通过病史、体格检查和激素水平测定来衡量；另一方面是恶性程度，可通过影像学表现和肿物大小评估。很多最后确诊为肾上腺病变的患者起初都是以肾上腺以外的症状为主诉的，比如腰痛或非特异性的腹痛等。但是很多病变可以出现轻微的激素过量的症状，比如全身性肥胖、高血压、糖耐量异常或抑郁。还有，某些遗传性综合症也会出现肾上腺病变，例如多发性内分泌肿瘤（MEN）1型和2型、vonHippel-Lindau综合症、神经纤维瘤病、Bechwith-Wiedemann综合症，以及先天性肾上腺增生。具体地说,对肾上腺疾病的诊断原则包括定性、定因和定位诊断三个方面。其诊断方法分述如下：1.肾上腺疾病定性诊断的方法(1)临床表现肾上腺组织学分皮质和髓质，从外向内可将皮质分为球状带、束状带和网状带。肾上腺皮质主要分泌糖皮质激素、盐皮质激素和性激素，而肾上腺髓质主要合成和分泌儿茶酚胺。肾上腺皮质分泌的激素主要对人体糖、脂肪、蛋白质代谢及水电解质代谢产生影响。肾上腺髓质分泌的激素主要对人体心血管系统影响较大，提高基础代谢率。因此，通过患者的临床表现可初步判断患者是肾上腺皮质疾病或髓质疾病。一般来说，患者的年龄、性别、体重、体形、血压、女性的月经规律性改变、男性性功能改变、外生殖器及性征异常、心血管功能异常、视力改变、力乏、夜尿增多现象，常常是我们发现肾上腺疾病的线索。尤其对于四十五岁以下的患者，出现上述异常表现，更应该怀疑存在肾上腺疾病。(2)实验室肾上腺功能检查目的是激素测定包括肾上腺皮质和髓质功能的基础水平和动态测定。下丘脑-垂体-肾上腺轴：当肾上腺皮质腺瘤的糖皮质激素自主分泌功能改变达到了临床发病的标准时，应该进行该方面检查。据报道，肾上腺偶发瘤患者中约有5%-34%发现促肾上腺皮质激素（ACTH）水平降低，8%-20%有皮质醇分泌周期性节律改变，0%-21%有尿游离皮质醇升高，0%-12%有血皮质醇升高。血浆脱氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）浓度可以反映肾上腺偶发瘤的激素活性，也是下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制的标志物22。但是一项最新研究表明，血浆脱氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）浓度并不能很好的反映激素活性23。很多医疗中心采用夜间1mg地塞米松抑制试验。夜间使用地塞米松后的次日上午8时测皮质醇浓度，如果大于5mg/dl，则应进行正式的地塞米松抑制试验以明确自主分泌功能，试验持续两天，地塞米松用大剂量或小剂量均可。某些研究表明这一试验假阳性率较高。在根据长期随访研究的结果获得进一步认识之前，较合理的做法是如果患者在1mg地塞米松抑制试验时不能抑制（8时血浆皮质醇5mg/dl），两天的大剂量或小剂量正式的地塞米松抑制试验也不能抑制（24小时尿游离皮质醇20mg/ml），则可考虑行肾上腺切除术。临床隐性皮质醇高分泌者可有轻度尿游离皮质醇升高和/或血皮质醇升高，分泌节律异常且被小剂量地塞米松不完全抑制，及ACTH对促肾上腺皮质激素释放激素的反应性下降。肾上腺肿物合并先天肾上腺增生很罕见，患者可有血浆17-脱氢表雄酮基线浓度升高，然而有报道若患者为21-羟化酶缺陷的纯合子，则82%有肾上腺肿物24。尽管已有比较丰富的经验，可对于哪些是肾上腺偶发瘤患者的合适而经济的检查仍未能形成共识。皮质醇增多症血浆皮质醇浓度昼夜节律变化规律丧失、ACTH、24小时尿游离皮质醇（UFC）增加（98.2%）、尿17-OHCS、17-KS增加。定性诊断比较可靠的方法是小剂量地塞米松抑制试验（89.7%），包括过夜法（90%的符合率，但有3%的假阴性率；对压抑症、酒精中毒、应激状态等患者有3%的假阳性率）。对一些可疑的病例可采用胰岛素诱发低血糖试验，皮质醇增多症患者，不论何因，低血糖不能使血浆皮质醇上升。肾素血管紧张素醛固酮轴：据报道肾上腺偶发瘤中醛固酮瘤的比例不到3%。伴有低钾性碱中毒的高血压患者应该测定血浆肾素活性和血浆醛固酮浓度，尽管原发性高血压也可能引起低钾血症。血浆醛固酮/肾素比升高对原发性醛固酮增多症有诊断意义。其他技术，如体位试验和钠负荷试验也可以考虑使用但临床应用并不广泛。肾上腺静脉取血测醛固酮是进行醛固酮分泌定位的金标准，但它为有创性检查，工作量大且风险较大。原发性醛固酮增多症低血钾、低血浆肾素活性、血浆醛固酮增高、血浆醛固酮/血浆肾素活性的比值20~30、安体舒通试验、低或高钠试验、开搏通(Captopril)试验：早晨口服开搏通25mg，2h后测定血浆醛固酮和血浆肾素活性水平，原发性醛固酮增多症患者水平无变化。肾上腺髓质：嗜铬细胞瘤99%的肾上腺嗜铬细胞瘤患者检查24小时尿有总间甲肾上腺素或儿茶酚胺水平升高，或两者都升高25。许多临床医生赞成对所有肾上腺偶发瘤的患者用尿总间甲肾上腺素和/或儿茶酚胺水平进行筛查。血浆总间甲肾上腺素和/或儿茶酚胺水平测定对于肾上腺嗜铬细胞瘤也是敏感而特异的试验。血、尿儿茶酚胺（E、NE、DA）测定、24h尿VMA、24h尿甲氧基肾上腺素（MA）、去甲氧基肾上腺素（NMN）、以及药物激发或抑制试验，如双阳性更有意义。药物激发试验的药有磷酸组织胺、组织胺碱、高血糖素，一般认为高血糖素副作用小，安全。药物激发试验假阳性和假阴性率颇高，而且有诱发高血压危象的可能，故临床上一定要慎重采用。药物抑制试验近年来大多数用可乐宁（Clonidine）替代苄胺唑啉（Regitine）效果更好，假阳性和假阴性率极少见。近年来发现嗜铬细胞瘤能分泌二种以上的内分泌激素，如甲状腺素、ACTH等。肾上腺髓质增生症实验室检查类同嗜铬细胞瘤，但影象学检查示肾上腺体积增大，并无肿瘤征象。最重要的一项检查是131I-MIBG同位素扫描，这种方法不仅可用作定性诊断，而且可作为定位诊断的方法。有人报告对0.4X0.4cm2小的肿瘤131I-MIBG同位素扫描即可发现，甚至对不能手术切除的肿瘤，由于β-射线的局部浓聚，起到一定的治疗肿瘤作用。临床上，我们发现131I-MIBG同位素扫描存在假阳性和假阴性。其他激素活性的筛查：分泌性激素的肾上腺皮质肿瘤很少见。这类患者一般有症状而且很少以肾上腺偶发瘤就诊（男性患者患分泌睾酮的肾上腺肿瘤者例外）。还没有经证实可用于肾上腺偶发瘤患者常规筛查性激素过量的检查。不典型的先天性肾上腺增生可以引起单侧或双侧的肾上腺肿物，有些调查建议对所有肾上腺偶发瘤患者常规进行促肾上腺皮质激素刺激试验。鉴于先天性肾上腺增生发病率相对较低，这一做法并不可取。基因筛查和促肾上腺皮质激素刺激试验应该仅限于临床怀疑先天性肾上腺增生或有双侧肾上腺肿物的患者。肾上腺性征异常症本症的诊断主要依靠患者的性征改变特点、年龄、发育状况、性激素水平的检测、染色体组型分析，再结合B超、CT等影象学检查进行诊断，目的是要区分肾上腺性征异常是由先天性肾上腺增生或分泌性激素肾上腺肿瘤引起。本症的共同特征是多发生于胚胎婴幼儿期和青春前期，女性多表现为假两性畸形、男性多表现为性早熟。成人期发病多由分泌性激素的肾上腺肿瘤引起，表现为男性女性化或女性男性化。2.肾上腺疾病定因诊断的方法肾上腺疾病的定因诊断主要是判断患者的内分泌功能异常是否由肾上腺本身的结构或功能异常所致。有些疾病是通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴系统的功能紊乱所致，病变的根源并非在肾上腺本身，有可能在下丘脑、垂体或人体的其它器官。皮质醇增多症的定因诊断：主要目的是区分皮质醇增多症是垂体依赖性还是非垂体依赖性。常用的方法有：（1）血浆ACTH及N-POMC测定。（2）大剂量地塞米松抑制试验，包括过夜法。（3）甲吡酮试验11β-羟化酶抑制剂，垂体性皮质醇症用药后ACTH、11-脱氧皮质醇增高，但皮质醇减少；肾上腺皮质腺瘤和异位ACTH综合征患者血ACTH水平不高，11-脱氧皮质醇上升不明显，皮质醇减少。（4）CRH兴奋试验静注CRH100ug后，数小时内测定血浆ACTH和皮质醇，如两者的峰值比基值分别增高50%和25%以上，为阳性反应。正常人和垂体性皮质醇症患者为阳性反应，而肾上腺皮质腺瘤或癌无反应，异位ACTH综合征多数无反应，异位CRH综合征患者有反应。原发性醛固酮增多症的定因诊断主要目的是区分原发性醛固酮增多症的各亚型，重点鉴别是腺瘤还是特发性皮质增生。常用的方法有：（1）卧立位醛固酮试验。（2）血浆去氧皮质酮、皮质酮、18-羟皮质酮测定腺瘤患者以18-羟皮质酮升高较为恒定和显箸（大于100ng/dl）。特发性皮质增生患者为正常或轻微升高。（3）赛庚啶试验口服8mg赛庚啶前及服后半小时抽血，历时2h，测定血浆醛固酮。大多数特醛症患者血浆醛固酮下降4ng/dl以上，服药后90分钟下降最明显，平均下降约50%，而醛固酮瘤患者血浆醛固酮无变化。3.肾上腺疾病定位诊断的方法肾上腺疾病的定位诊断目的是明确引起肾上腺功能和结构异常的病变部位是在肾上腺内还是在肾上腺外、是肾上腺一侧或双侧、是肾上腺皮质或髓质疾病。通常进行肾上腺疾病的定位诊断方