间质性肺病的诊断和治疗

肺间质疾病的诊断和治疗总论肺间质由位于肺泡之间的组织所组成。这些组织结构包括：肺泡壁、网状和弹性纤维(结缔组织)、毛细血管网及淋巴管等。肺实质主要是指肺泡上皮和肺泡腔。临床实践中，这些术语常与胸部X线表现相关连。基本概念基本概念★间质性肺疾病指肺间质损伤而产生的一类疾病。这是一组异原性疾病，病变涉及到肺泡壁和肺泡周围组织。★病变主要发生在肺间质，累及肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞和肺小动静脉。间质性肺疾病的共同特点★临床症状、胸部影像学、肺功能和肺部病理生理改变非常类似：①运动性呼吸困难；②胸相呈双侧弥漫性间质性浸润；③限制性通气功能障碍和弥散功能下降，休息或运动时PaO2异常；④组织病理特征为肺间质的炎性和纤维化改变。•环境／职业相关的ILD•无机粉尘(矽肺、石棉肺等)•有机粉尘(外源性过敏性肺泡炎)•气体／烟雾(二氧化硫等)•药物／治疗相关的ILD•抗生素及化学药物(呋喃妥因等)•非甾体类抗炎制剂•心血管药物(胺碘酮等)•抗肿瘤药物(博莱霉素等)•违禁药物(海格因等)•肺感染相关的ILD•血型播散性肺结核•病毒性肺炎•卡氏肺囊虫感染•慢性心脏疾病相关的ILD•左心室衰竭•左至右分流•ARDS恢复期•癌性淋巴管炎•慢性肾功能不全相关的ILD•移植物排宿主反应相关的ILDILD的原因---已知原因•特发性间质性肺炎(IIP)•特发性肺间质纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎（UIP）•包括急性间质性肺炎（AIP）•脱屑型间质性肺炎（DIP）•呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）•非特异性间质性肺炎(NSIP)•淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)•隐原性机化性肺炎(COP)•结节病•淋巴管平滑肌瘤病(LAM)•胶原血管病相关的ILD•类风湿性关节炎(RA)•进行性系统性硬化症(PSS)•系统性红斑狼疮(SLE)•多肌炎和皮肌炎(PM／DM)•干燥综合征•混合性结缔组织病(MCTD)•强直性脊椎炎(AS)•肺泡充填性疾病•Goodpasture综合征•弥漫性肺泡出血综合征•肺泡蛋白沉积症(PAP)•慢性嗜酸细胞性肺炎(CEP)•肺血管炎相关的ILD•Wegener肉芽肿•Churg-Strauss综合征•显微镜下多血管炎(MPA)•坏死性结节样肉芽肿病(NSG)•淋巴增殖性疾病肺受累•淋巴细胞性间质性肺炎•血管中心性淋巴瘤(淋巴瘤样肉芽肿)•遗传性疾病•家族性肺纤维化•结节状硬化病•神经纤维瘤病•肝病相关的ILD•慢性活动性肝炎•原发性胆汁性肝硬化•肠道病相关的ILD•Whipple病•溃疡性结肠炎•克隆(Crohn)病•其他ILD•免疫母细胞性淋巴结病•淀粉样变性•支气管中心性肉芽肿•Langerhans组织细胞增生症(LCH)原因不明Idiopathicinterstitialpneumonitis(IIP)已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病特发性间质性肺炎（IIP）肉芽肿所致DPLD，如结节病其他类型的DPLD，如淋巴管平滑肌肌瘤病、组织细胞增生症特发性肺纤维化（IPF/UIP）除IPF以外的特发性间质性肺炎呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）隐原性机化性肺炎（COP）脱屑型间质性肺炎（DIP）急性间质性肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）淋巴细胞间质性肺炎（LIP）弥漫性肺间质疾病（DPLD）间质性肺病的分类ILD主要症状(1)进行性呼吸困难：特征性症状，最初只发生于运动时，偶可发生于静息时，呼吸浅快，紫绀，无端坐呼吸。(2)干咳、咯血：早期不严重，晚期有刺激性干咳，劳动或用力呼吸而诱发。继发感染时有脓痰。少数有血痰(3)胸痛：不常见，但类风湿性关节炎、SLE、混合结缔组织病和药物诱发的疾病，可有胸膜胸痛。结节病患者常有胸骨后疼痛。(4)肺外表现：骨骼肌疼痛、衰弱、疲乏、发热、关节疼痛或肿胀、光过敏现象、雷诺氏现象、胸膜炎、眼干、口干等。★偶尔结缔组织疾病的肺部表现可以先出现于系统症状之前约数月或数年，尤其是类风湿性关节炎、SLE和多发性肌炎—皮肌炎(PM—DM)。体格检查(1)肺部听诊：表浅、细小、高调的湿罗音，称为爆裂音（Crackle）或Velcro音（似尼龙带拉开音）。与慢性气管炎或支气管扩张等粗湿性罗音完全不一样，爆裂音来自末梢气道，分布广泛，以中下肺和双肺底居多。★ILD偶有喘呜音，可出现在淋巴管癌病、慢性嗜酸性肺炎、Churg-Strauss综合征等。(2)杵状指：在IPF时发生率尤为频，40～80％有杵状指，出现早程度重。★结节病等罕有杵状指。(3)紫绀：23～53％ILD病人有紫绀，表明疾病已进入晚期。(4)肺动脉高压症象：晚期有明显的肺动脉高压，肺动脉听诊区，第二心音亢进。(5)周身症状：消瘦、乏力、食欲不振、关节疼痛、继发感染时可有发热。ILD的合并症1．心血管系统并发症慢性缺氧、进行性肺动脉高压合并右心室肥厚和肺心病；左心室衰竭常见，与缺血性心脏病有关；2．肺部感染ILD患者的肺部感染发生率增加；肺部感染与皮质激素或细胞毒药物应用相关；3．肺栓塞ILD临床表现的恶化有时与肺栓塞有关；突然呼吸困难、不能解释的血气恶化，如不是肺部感染，应考虑肺栓塞，必要时作肺V/Q扫描或肺动脉造影。4．恶性疾病IPF和硬皮病患者患恶性疾病的可能性增加(尤其患肺腺癌)。5．气胸6．治疗的合并症皮质激素治疗：肌病、消化性溃疡、电解质异常、白内障、骨质疏松和易感染；细胞毒药物：感染的易感性、骨髓抑制、肝炎和出血性膀胱炎。实验室检查嗜酸细胞增多症：见于嗜酸性肺炎；血管紧张素转化酶增加：结节病特发性肺纤维化可有免疫系统检查异常：①血沉增快：80－94％，60mm/小时占36％；②γ球蛋白水平升高见于17－44％，升高的γ球蛋白可为IgA,IgM,IgG或一种以上；③特异性自身抗体：类风湿因子阳性；抗核抗体阳性；LE细胞阳性；冷免疫球蛋白阳性；抗Jo-1阳性。肺功能检查★ILD肺功能特征：限制型通气障碍通气血流比例失调气体交换(弥散)功能障碍。★肺功能正常或阻塞性通气功能障碍不能作为排除间质性肺疾病的依据，如结节病、朗罕细胞性组织细胞增多症及淋巴管肌瘤病。★疾病早期，肺功能可无异常；★吸烟者，肺容积可保持正常，这是由于同时合并肺气肿所致，HRCT可发现肺气肿病变。1.限制性通气障碍：肺活量减少，肺总量明显降低，功能残气量和残气量也减少。★限制性通气功能障碍主要是由于肺间质的纤维化导致肺组织的弹性变小，肺僵硬不易膨胀，故肺活量减少；另外肺泡间隔增厚和肺泡腔被炎症组织填充也导致肺容量的降低。★肺间质纤维化时，气管因受周围纤维瘢痕组织的牵引扩张，使气流速度相对于肺容积有可能保持高于正常的水平，表现为第一秒用力呼气容量与用力肺活量之比值（FEV1/FVC）正常或偏高。流速容量曲线：(MEFV)的最大峰值，V50，V25均增加。2.弥散功能（DLCO）降低：一氧化碳(CO)弥散量可降至正常值的1/2～1/5，气体交换障碍是由于肺泡毛细血管的破坏导致气体交换面积减少，肺内V/Q比例失调，及肺泡－毛细血管膜和肺泡间隔增厚使弥散距离增加，及毛细血管床的减少所致。★动脉血氧分压降低：PaO2：66～96mmHg。★肺泡动脉氧分压差增大。支气管－肺泡灌洗液检查(BALF)1.细胞性成分：即肺泡中的炎性和效应细胞的类型和数目。各种间质性肺纤维化中，支气管肺泡灌洗液细胞的计数有如下改变：①IPF和胶原－血管性疾病伴肺间质纤维化中性粒细胞增多。②过敏性肺炎、结节病时：淋巴细胞增多。③嗜酸粒细胞性肺炎：嗜酸粒细胞增加。肺组织活检经支气管肺活检（TBLB）；外科开胸肺活检（OLB）两大类。经胸腔镜肺活检尤其是电视引导下的胸腔镜肺活检（VATS肺活检）的开展，使外科肺活检更便于进行。小开胸肺活检与开胸肺活检相比，VATS肺活检窥视范围广，损伤小，病人易于接受。间质性肺疾病的影像学检查一、胸部X线平片：X线平片是ILD的第一线索，甚至在无病状时，X线可出现ILD表现。ILD异常胸片有：(1)“毛玻璃”样改变；(2)网状改变；(3)结节；(4)蜂窝肺。二、ILD的HRCT常见表现(1）胸膜下弧线状影胸膜下0.5cm以内的于胸壁内面弧度一致的曲线形影，长5－10cm，边缘较清楚。病理基础为支气管周围纤维性改变及周围肺泡萎缩。(2）线状影胸膜面垂直的细线形影，长1－2cm，宽1mm，两下叶多见。为胸膜下的小叶间隔增厚所致。双肺中内带的分支状线形阴影,病理基础为肺内小叶间隔增厚所致。(3）实变影：病变早期有小叶状影，边缘不规则，中间可见含气支气管影。病理基础为支气管周围肺泡萎缩及纤维增生。多见于双下肺外，后基底段。(4)小结节影：在蜂窝、网、线索影的基础上可见小结节影，边缘较清楚。病理基础为条索状纤维病变的轴位象。(5)蜂窝状影：两肺下叶膈面和背面多见，边缘清楚的空腔。病理基础为较小的空腔为肺泡管及呼吸性细支气管的扩张，有的为肺泡性气肿所致。(6)肺气肿①小叶中心性肺气肿，为肺内散在圆形无明确边缘的低密度区；②全小叶肺气肿，为局部大叶或更大范围内含气量的增加。(7)支气管扩张：多数为拄状支气管扩张，可与支气管扭曲并存。各种类型肺纤维化UIP的临床表现•UIP多发生于中年人群，一般年龄在50~70岁，男女比接近2：1•UIP多为隐袭性，就诊时通常已有1~3年病史•临床表现上杵状指很常见•发热等全身性症状较少见•病程呈慢性进行性发展，仅10~15%病人对糖皮质激素治疗有反应，UIP常需用免疫抑制剂治疗，但效果不佳。•UIP是慢性间质性肺炎中预后最差的一种类型，死亡率达65~75%，平均存活时间3~5年。IPF的临床特征•进行性呼吸困难和刺激性干咳•双肺底吸气相爆裂音•胸片上双肺间质浸润影•肺功能呈限制性通气功能障碍,气体交换（弥散）障碍IPF的诊断手段•主要检查：常规胸片，肺功能、CT、高分辨CT、支气管肺泡灌洗、肺组织活检•IPF病理学类型的认识是近年IPF诊断的重要进展•HRCT的开展使IPF的影像学诊断水平有了长足的进步。UIP病理学特点•病变在空间分布和时间（新旧程度）上都存在明显异质性：•正常与病变肺组织互相错杂，不同部位病变新旧参差。•低倍镜下，不同视野病变可能截然不同：有些病灶处于活动性炎症期，有些处于明显纤维化期，一些则已呈蜂窝样改变，其间还夹杂着正常肺组织UIP病理学特点•可见成纤维细胞灶散布于上述各种病变之间•成纤维细胞灶和胶原沉积的瘢痕或蜂窝样变同时存在是判断时间异质性的必要条件，也是诊断UIP的关键。•组织学呈UIP并不限于IPF，其他肺间质病如结缔组织病合并肺间质病、药物引起间质性肺病及石棉肺在病理学也可有上述改变。DIP：DIP相对少见•主要见于40～50岁的吸烟者。•大多数患者表现为呼吸困难和咳嗽，呈亚急性发病(数周到数月)。•胸部X线片与IPF相比并不十分严重，20%病例胸片可正常。•胸部HRCT表现为弥漫性、磨玻璃样阴影，主要见于中、下肺野。•肺功能为限制性通气功能障碍伴有DLco下降和低氧血症。•DIP患者的预后比IPF为佳，60%以上的病人对糖皮质激素治疗有反应。DIP的5年死亡率只有5%。RBILD临床特点•RBILD的病人基本上都是吸烟者•从临床表现到病理学与DIP都很相似•Katzenstein认为DIP/RBILD这两者实际上是同一疾病的不同表现而已，由于DIP是一个错误命名，改称RBILD更为合适•病人多在30~50岁，男女比约2：1•发病较隐袭，确诊时通常已有6~12个月的病史•60%以上的病人对糖皮质激素治疗有反应，部分病人能自行缓解DIP病理学特点•1965年由Liebow等提出•病理学特点；肺泡腔内均匀散布大量的巨噬细胞，肺泡间隔的炎症或纤维化相对较轻•肺泡结构通常无明显破坏，蜂窝样改变或成纤维细胞灶极少见•肺泡腔内的巨噬细胞过去被误认为是从肺泡壁脱落的上皮细胞，故称之为脱屑性DIP病理学特点•病变呈弥漫分布•镜下各视野所见大致相同，但常以细支气管周围更显著•若肺泡腔内巨噬细胞聚集现象仅限于细支气管旁区域，而较远的肺泡未被累及时，则称为呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD