软组织肿瘤病理诊断的基本思路

软组织肿瘤病理诊断的基本思路(ZT)软组织肿瘤病理诊断的基本思路江西省人民医院病理科路名芝软组织肿瘤的病理诊断是临床病理学中最疑难的领域之一，本文从肿瘤还是反应性病变、良性、交界性还是恶性、间叶源性还是其它、肿瘤分化方向（组织起源）如何、软组织肿瘤WHO分类如何以及怎样书写病理诊断报告六个方面阐述软组织肿瘤病理诊断的基本思路。1肿瘤还是反应性病变？每看一张切片，都应从反应性病变开始考虑，直到证明不是。反应性病变常常遵从一定的组织病理学规则并且有某种组织结构构成。有一些假肉瘤可以有活跃的核分裂像，然而它们不但是良性的，而且还常是非肿瘤性的，如：结节性筋膜炎、增生性筋膜炎、增生性肌炎、增生性滑囊周围炎、非典型性纤维性息肉、乳头状血管内皮细胞增生、骨化性肌炎、手术后梭形细胞结节等。因此核分裂本身不能被依靠作为肿瘤或恶性度的标准。2良性、交界性还是恶性？一个病变首先应考虑为良性，直到找到足够的诊断恶性的证据。2.1观察的基本要求：确切的部位、大体形态、基本细胞成分（组织形态）。2.1.1确切的部位不同组织类型的良恶性肿瘤，好发部位不同。如脂肪瘤，可发生于全身皮下有脂肪组织的部位，也可发生在肌间或肌间隙中，而脂肪肉瘤主要发生于下肢和腹膜后。血管瘤主要发生于皮肤和皮下组织，而血管肉瘤主要发生于头颈、面部、乳房、大腿深部肌肉.2.1.2大体形态良性肿瘤体积小，有完整包膜/不完整，或呈浸润性生长，如平滑肌瘤、粘液瘤，纤维瘤病，肿瘤的质地，颜色和结构与相应的正常组织近似,很少有出血，坏死和囊性变。而肉瘤体积较大，无包膜或假包膜，呈浸润性生长较多，切面灰白鱼肉样或脑髓样，常伴有出血、坏死、囊性变。2.1.3基本细胞成分（组织形态）良性软组织肿瘤的组织形态大致与起源组织相似，基本上与正常组织类似，仅是数量或结构排列上有差异，如脂肪瘤，纤维瘤，平滑肌瘤，血管瘤、淋巴管瘤、血管球瘤等。恶性软组织肿瘤主要是肉瘤，其共同特征是富于细胞，弥漫分布瘤细胞具有异型性，核分裂易见，并常有出血，坏死，囊性变，其组织形态与正常起源组织相差较大，且随其细胞分化程度不同而不同。分化好者，常能在肿瘤内找出某些起源组织的形态特点和结构排列，如横纹肌肉瘤内见横纹和横纹肌母细胞，平滑肌肉瘤内有肌原纤维，脂肪肉瘤内含有脂肪细胞和脂肪母细胞等，淋巴管和血管内皮肉瘤常具有管腔结构，MFH、隆突则具有车辐状或漩涡状结构等。分化差者或低分化者，其细胞体积较小，近似星形细胞，小圆形成卵圆形细胞、小多边形细胞，细胞与胞核的形态、大小、染色均不规则，有时出现各种奇异巨细胞，核分裂相多见。2.2某些良性病变的组织形态酷似恶性，易误诊为肉瘤。某些良性肿瘤及瘤样增生，其细胞增生活跃，细胞幼稚，核大，核分裂相易见，具有假肉瘤样结构。如结节性筋炎、增生性筋膜炎、增生性肌炎等易误诊为肉瘤。任何具有组织培养样特点的肿瘤，像在筋膜炎和肌炎所见的，应考虑为良性，直到证明不是为止。具有梭形细胞或高度多形性的“小花状”细胞（但没有增多的血管成分）的边界清楚并有包膜的脂肪病变也应考虑为良性。奇异的核特点可能在一些反应性和肿瘤性的良性软组织病变中见到，譬如：平滑肌瘤和神经纤维瘤可能含有这些特点。另外，应该注意某些易误诊为肉瘤的良性病变，如脂肪母细胞瘤易误为粘液脂肪肉瘤，放射性纤维瘤在细胞异型易误诊为纤维肉瘤，骨化性肌炎因其细胞幼稚，核分裂相易见，伴骨组织形成易误诊为骨肉瘤，乳头状内皮增生误诊为血管内皮肉瘤。2.3有的恶性肿瘤由于细胞分化较好，异型性不明显，也极易误为良性。如：脂肪瘤样脂肪肉瘤。2.4充分考虑核分裂率决定某些肿瘤类型恶性度的重要性，如平滑肌肿瘤，部位和核分裂率在决定恶性方面是关键的。子宫平滑肌肉瘤的核分裂率多于10个/10HPF，消化道平滑肌肉瘤的核分裂率多于2个/25HPF，腹膜后平滑肌肉瘤的核分裂率1~5个/10HPF以上。2.5肉瘤是从良性软组织肿瘤恶变而来的吗？很少看到这个现象。大多数肉瘤是从头发生的，仅在少数病例可以推测出与它相关的低度恶性或良性病变的可能性。少数胃肠道间质瘤的邻近结节呈绝对良性的组织学表现。3间叶源性还是其它？发生在器官（特别在乳腺、食管和呼吸道）的“肉瘤”应被考虑为假肉瘤性癌，直到证明不是（辅助性技术——免疫组化、超微检查）。毕竟不同的癌可能酷似纤维肉瘤或有破骨细胞样巨细胞的MFH，这些可能发生在乳腺、胰腺、膀胱以及其他部位。肾细胞癌可以有肉瘤样的形态，因此，在某些肉瘤内的透明细胞成分应该提醒你注意这种可能性。淋巴瘤不但可以酷似小圆细胞肿瘤，而且能相似多形型和炎症型MFH，只有仔细注意到核的细节。另外，新近被认识的滤泡性树突状细胞肿瘤、指突状细胞肿瘤以及间变性大细胞淋巴瘤，很可能被误认为其他肉瘤。梭形细胞癌具有欺骗性，并且因为常规细胞角蛋白标记物经常阴性，所以常误诊为肉瘤。在不同的粘膜部位如喉、口鼻腔以及皮肤，鳞状细胞癌转化为梭形细胞癌是一个已被认识的现象，事实上，它是一型纤维母细胞样形态的化生。一些研究注意到这种改变可能伴随以CK反应的丢失，同时获得波形蛋白和平滑肌肌动蛋白（SMA）的表型。黑色素瘤是突出的组织学上假冒者之一，它可以假冒普通型和粘液型MFH、平滑肌肉瘤、上皮样肉瘤和恶性外周神经鞘瘤（MPNST），当有空泡形成时还应包括脂肪肉瘤。任何病变具有上皮样和梭形细胞两类细胞时，应当在考虑肉瘤之前先排除黑色素瘤。黑色素瘤的核内包涵体（假包含体）不是完全特异，但它的存在可能是暗示有黑色素瘤存在的可能性，是有帮助的形态学特征。4肿瘤分化方向（组织起源）如何？4.1免疫组织化学技术的应用软组织肿瘤在形态学上具有多样性，是临床病理诊断与鉴别诊断较困难的一类肿瘤。间叶源性肿瘤标记物是间叶细胞或组织的固有成分，可存在于正常组织细胞中，这些细胞来源的良恶性肿瘤均有不同程度表达。因此，在区别上皮和间叶性肿瘤中，这些标志物具有特别重要意义，有些标记物对某一组织来源的肿瘤具有一定特异性，可用于肿瘤的分类和提示某些肿瘤的组织学来源。若能熟悉各种间叶细胞标志物的功用和标记谱系，则有助于软组织肿瘤的诊断与鉴别诊断。现将常见组织细胞形态结构易混淆的肿瘤免疫组化标记作一简要介绍。4.1.1小圆细胞肿瘤此类肿瘤细胞多为圆形，体积较小，常呈片状及弥漫性分布，常规HE诊断非常困难。常见的小圆细胞肿瘤为胚胎性横纹肌肉瘤、原始神经外胚层肿瘤、恶性淋巴瘤、尤因瘤、神经内分泌肿瘤、小细胞癌和原始间叶肿瘤等。胚胎性横纹肌肉瘤较特异性标志物有Desmin、MSA、Myogenin，MyoD1和横纹肌Actin等，诊断中首选desmin和Myogenin或者MSA加横纹肌Actin，通过免疫组化标记鉴别诊断并非困难。尤因瘤的首选标志物为CD99，它除尤因瘤阳性外，某些上皮细胞亦可轻度表达，标记时可同时选择Vimentin，如CD99和Vimentin同时阳性可确诊。淋巴瘤免疫组化诊断则较容易，可同时选用LCA、TCell及BCell标志物等，淋巴瘤中除浆细胞瘤有时EMA阳性外，绝大多数肿瘤细胞不表达CK等上皮标志，但近年也发现极个别肿瘤可表达少量CK。原始神经外胚层肿瘤通常表达NSE、NF、CD99标志，有的也轻度表达CK，LCA不与该肿瘤发生交叉反应。神经内分泌肿瘤除NSE，Syn，NF阳性外，皮肤Merkel瘤可同时表达CK和NSE，而Vimentin常阴性反应。小细胞癌是一种分化非常差的上皮源性肿瘤，但可用CK、EMA、CEA或ESA标记，虽然分化较差仍可灶性表达，鳞状上皮部位发生的小细胞癌可选P－CK和HCK；内脏上皮发生的肿瘤则选LCK和CEA。肺和胃肠小细胞癌除CK外应加NSE、CgA、SCLC等神经元标志，因为这些部位的低分化上皮肿瘤常具有神经内分泌现象。原始间叶源性肿瘤诊断非常困难，有时除Vimentin阳性外，其余标记物均不表达，可采用排除法来判断。颅内低分化胶质细胞瘤，尤其是某些小细胞胶质肿瘤应与颅内淋巴瘤和神经母细胞瘤鉴别，该肿瘤恶性程度较高，虽然它们在分化过程中会丢失部分GFAP或MBP，但采用加强标记方法和仔细观察仍将发现少量或灶性阳性细胞，加上排除其他肿瘤方法是可以确诊的。4.1.2梭形细胞肿瘤属于该类的肿瘤比较多，如纤维源性肿瘤、平滑肌肿瘤、横纹肌肿瘤（梭形细胞型）、血管源性肿瘤、神经纤维肿瘤、间皮肿瘤、恶性纤维组织细胞肿瘤、肌上皮肿瘤、恶性黑色素瘤（梭形细胞型）、滑膜肿瘤和梭形细胞癌等。以往诊断这类肿瘤多靠特殊染色作辅助手段，但特染缺乏特异性，因此，诊断时感到非常困难。免疫组化标记对梭形细胞肿瘤的诊断有重要价值，绝大部分肿瘤通过免疫组化可能明确诊断。纤维瘤和纤维肉瘤等纤维源性肿瘤目前尚缺乏较特异的标志物，通常只有Vimentin呈阳性反应，只能以排除法来诊断。平滑肌肿瘤首选SMA、Calponin和Caldesmn等平滑肌标志；某些上皮样平滑肌肉瘤可以表达少量CK，应该说该肿瘤免疫组化标记诊断基本无困难。梭形细胞型横纹肌肿瘤常易发生误诊，其原因并非无标志物，而是这类肿瘤不多见，常被人们所忽视所致，若选用Myogenin和MyoD1等横纹肌标志物完全可以明确诊断。血管源性肿瘤是较常见的梭形细胞肿瘤，分为血管内皮瘤和血管外皮瘤。血管内皮肿瘤首选FⅧ、CD34和CD31，分化低的内皮肿瘤FⅧ优于CD34和CD31。荆豆凝集素（UEA）虽可标记内皮但无特异性；外皮肿瘤尚无有效特异性标志，Vimentin和SMA有时可阳性。在血管内皮和外皮肿瘤鉴别诊断中可应用Laminin和胶原Ⅳ，它们能标记血管基底膜，以此观察肿瘤细胞与基底膜的关系。外皮肿瘤的诊断应在排除内皮的基础上尚可诊断。神经鞘瘤和神经纤维瘤最常用的免疫组化标志为S-100和MBP、CD57，其中S-100和CD57敏感性较强，Laminin在鞘细胞基膜亦可阳性表达，故大部分肿瘤诊断不难。间皮肿瘤和滑膜肿瘤均有双向分化特点，可同时向上皮和间叶细胞分化，瘤组织可同时表达CK和Vimentin。间皮细胞较特异标志HMBE1和Calretinin是目前最常用的标志，免疫表型定位于胞膜，虽然某些腺癌也阳性表达，但多为局灶性且定位于细胞浆。间皮肿瘤一般不表达CEA。滑膜肿瘤尚无特异性标记。恶性纤维组织细胞瘤是非常易见的肿瘤，AAT、AACT、Lysozyme呈阳性反应，但缺乏特异性。CD68是近年来应用最普遍的组织细胞标志，其特异性较理想，非特异背景轻，在恶纤组免疫组化中可作为首选标志。肌上皮肿瘤有时很难与平滑肌肿瘤和神经纤维肿瘤相区别。该肿瘤的突出特征是免疫表型最复杂，CK、Vimentin、desmin、S-100、SMA、GFAP等亦可阳性表达。根据不同部位应选择不同标志，发生在唾液腺肌上皮肿瘤可用GFAP和S-100；乳腺肌上皮瘤S-100和SMA强阳性而GFAP多为阴性表达。肌上皮瘤与神经纤维源性肿瘤鉴别诊断还应加CK、MBP等标记。该肿瘤与平滑肌肿瘤除具有平滑肌共同的某些特征外，后者CK和S-100多为阴性表达，判断时应联合标记，综合分析和判断。梭形细胞恶性黑色素瘤免疫组化诊断并非难事，黑色素瘤Vimentin阳性反应而不表达CK等上皮标志，HMB45和S-100是该肿瘤的首选标记物。梭形细胞癌是一种低分化上皮源性肿瘤，P-CK和HCK是较理想的标记物，这类肿瘤一般CEA、EMA和ESA等内脏上皮标记不作为首选。4.1.3上皮样肿瘤常见的上皮样肿瘤有：上皮样肉瘤、透明细胞肉瘤、癌肉瘤、上皮样间质瘤、上皮样滑膜肉瘤、上皮样平滑肌肉瘤、上皮样神经鞘瘤、上皮样血管肉瘤、肌上皮瘤、上皮样淋巴瘤等，上皮样肉瘤除具有上皮阳性成分外，梭形细胞可以具有纤维组织细胞或肌源性细胞等免疫组化标记特征。透明细胞肉瘤被认为是软组织恶性黑色素瘤，具有黑色素瘤的免疫组化标记特点。上皮样血管肿瘤、神经鞘肿瘤和平滑肌肿瘤除了共同特征可为CK、EMA上皮标记阳性外，各自都有自己的特异性标志。某些间变性大细胞淋巴瘤有时可表现为上皮样结构，可喜的是淋巴肿瘤均有较特异性标记如LCA、L26、CD3、CD45RO、CD30（Ki-1）、CD68和ALK等，都是目前应