肿瘤侵袭与转移

1肿瘤的侵袭与转移（TumorInvasionandMetastasis）2肿瘤侵袭又称肿瘤浸润，是指恶性肿瘤细胞从其起源部位出发，沿组织间隙向周围组织浸润的过程，在癌瘤其标志是癌细胞突破基底膜。肿瘤侵袭是癌细胞和周围间质相互作用的结果，是肿瘤扩散的第一步。3肿瘤转移恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称为转移。前者称为原发瘤，后者称为转移瘤或继发瘤。4肿瘤侵袭过程56肿瘤转移过程及其途径※淋巴路转移※血路转移※种植性转移789肿瘤的演进与肿瘤异质性恶性肿瘤在生长过程中会变得越来越富有侵袭性的现象（包括生长加快、侵犯周围组织和远处转移等），称为肿瘤的演进（progression）。肿瘤的演进与肿瘤异质性（heterogeneity）有关。肿瘤异质性是指单克隆起源的肿瘤细胞在生长过程中，由于肿瘤细胞遗传性状的不稳定性（来自基因突变）而不断地变异，造成瘤细胞亚群表型的多样性，诸如瘤细胞的侵袭性、生长速率和转移能力等，这些瘤细胞亚群具有各自不同的特性即所谓异质性。10肿瘤微转移（Tumormicro-metastasis）又称隐性转移（Occultmetastasis），是指区域淋巴结或骨髓中检出直径≤1mm(约含瘤细胞106个)的微小转移灶，通常须经病理组织学检查方能诊断。有时文献中指血循环中出现单个瘤细胞（Isolatedtumorcells,ITC）亦称微转移，但严格说来两者是有区别的。11肿瘤细胞淋巴播散121314Prostatecancer:MicrometastasisofBMITC和微转移灶的检测方法Immunohistochemistry1516淋巴结微转移17※免疫细胞化学（Immunocytochemistry）Immunohistochemistrystainforcytokeratinshowingmicrometastasisinthesentinellymphnode18micrometastasisofmelanomacellsinasentinelnodeimmunostainingwithHMB-45)19※免疫荧光技术（Immunofluorescencetechnique）20※流式细胞术（Flowcytometry）※逆转录-多聚酶链反应（RT-PCR）单个瘤细胞（ITC）和微转移的临床意义不伴有远处转移的肿瘤患者，其骨髓中约有20~50%病例可检出ITC；常规染色检查区域淋巴结无转移的肿瘤患者约有15~90%病例淋巴结中可检出ITC。因肿瘤部位不同，ITC检出率有相当大的差异，见附表。21附表骨髓和区域淋巴结中ITC的检测与原发性肿瘤部位的关系原发性肿瘤骨髓检出率区域淋巴结检出率肾癌~20%乳腺癌~30%~15%胃癌~30%~90%结-直肠癌~30%~50%前列腺癌~35%~45%非小细胞肺癌~50%~15%胰腺导管癌~50%~75%食管癌~40%~50%引自Hermenek(1999)22肿瘤侵袭和转移的机制（一）压力的作用原发瘤中瘤细胞不断增殖→肿瘤体积增大→瘤体内压力增加23（二）瘤细胞粘着性降低1.瘤细胞表面电荷密度增加→静电排斥力增大2.EM显示瘤细胞间缝隙连接和紧密连接减少→细胞间粘着力降低3.瘤细胞表面E-cadherin表达减少→细胞间粘着力降低。24（三）瘤细胞的迁移实验证明瘤细胞具运动性。※随意运动（randommovement）※定向移动（directionalmigration）有关因子来自宿主：扩散因子、生长因子和ECM来自肿瘤：※自分泌运动因子autocrinemotilityfactor,AMF)※Autotaxin(ATX)25(四)细胞粘附分子与肿瘤的侵袭和转移细胞粘附分子（celladhesionmolecules,CAMs）是一类介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质粘附的糖蛋白。其主要功能为细胞表面的受体（receptors）,有时则为互为受体（counter-receptors）。26CAMs的五大类别：1.整合素家族（Integrinfamily）2.免疫球蛋白超家族(Immunoglobulinsuperfamily)3.选择素家族(Selectinfamily)4.钙依赖粘附素家族(Cadherinfamily)5.未分类：如CD44272829整合素亚单位别名配体α1β1α2β1α3β1α4β1α5β1α6β1VLA-1VLA-2VLA-3VLA-4VLA-5VLA-6LM，COCO，LMFN，LM，COFNFNLMβ1整合素及其配体VLA：verylateactivation；FN：fibronectin；LM：laminin；CO：collagen30CAMs以表达的上调（up-regulation）或下调（down-regulation）以及它们在细胞上分布极性的改变影响着癌细胞的侵袭表型。31几种CAMs在肿瘤表达的改变1.整合素α2β1（VLA-2），α3β1（VLA-3），α5β1（VLA-5）和α6β1（VLA-6）在癌细胞表达的改变（增加或减少），视具体的癌瘤而定。2.E-cadherin在癌细胞的表达程度与癌细胞的侵袭转移潜能呈负相关。3.CD44在多种高转移性癌细胞上呈高表达。32CAMs肿瘤类型表达情况※整合素家族α2β1（VLA-2）乳腺癌、肺癌增加α4β1（VLA-4）黑色素瘤增加α5β1（VLA-5）乳腺癌减少α6β1（VLA-6）结肠癌增加※免疫球蛋白超家族ICAM-1黑色素瘤增加附表CAMs表达改变在肿瘤中的作用33CAMs肿瘤类型表达情况※钙粘附素族E-cadherin乳腺癌减少头颈部癌减少※CD44恶性淋巴瘤增加乳腺癌增加胃癌增加肝癌增加小细胞肺癌减少非小细胞肺癌增加34（五）细胞外基质的降解细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）的组成成份：各型胶原纤维、弹性纤维、糖蛋白和蛋白聚糖。ECM降解酶系统包括五类降解酶，其中以基质金属蛋白酶（matrixmetallo-proteinases,MMPs）最为重要。35MMPs是一组锌离子（Zn2+）依赖性内肽酶，目前已发现有17种。MMPs可分为：（1）胶原酶（collagenases，包括MMP-1，MMP-8和MMP-13）（2）明胶酶（gelatinases，包括MMP-2和MMP-9）（3）间质溶解素（stromelysins，包括MMP-3，MMP-7，MMP-10和MMP-12）（4）膜型-MMPs(MT-MMPs，包括MMP-14，MMP-15，MMP-16和MMP-17)。36MMPs-与肿瘤研究表明，MMPs在肿瘤的侵袭和演进中起重要作用。1.胶原酶：如MMP-1在肺癌、头颈部鳞癌和结-直肠癌表达增强。2.明胶酶A（MMP-2）在乳腺癌、胃腺癌和结肠腺癌均呈高表达。3.间质溶解素1、2表达于头颈部癌。37实验研究表明，当癌细胞与基底膜（BM）接触4~8h，BM成份包括Ⅳ型胶原、LN和蛋白聚糖可被明胶酶溶解，使BM产生局部缺损。由此说明胶酶涉及癌细胞的侵袭表型。38肿瘤侵袭和转移的基因调控一、肿瘤转移相关基因Stromelysin在肿瘤转移细胞表达增强Osteopontin二、肿瘤转移抑制基因nm23-H1nm23nm23-H2nm23-H1的表达与人体各种肿瘤的转移潜能相关，特别是乳腺癌。KAI-1表达下调或丧失与人类多种恶性肿瘤的演进有关。如乳腺癌、肝细胞癌和膀胱癌等。