生物药剂学第五章--药物的代谢

第五章药物代谢DrugMetabolism学习目标1、掌握药物代谢相关的基本概念、主要代谢过程2、掌握影响药物代谢的主要因素3、熟悉药物代谢酶的分类和性质4、了解药物代谢机制以及药物代谢酶的基本研究方法5、了解运用药物代谢进行制剂设计的基本思路第一节概述药物代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及液体环境作用下，其化学结构可发生改变，这一过程为药物代谢，又称生物转化。代谢部位：肝脏、肠、肾、肺、血液、皮肤等一、药物代谢I相代谢：药物分子上引入新的基团或除去原有小基团的官能团反应，包括氧化、还原和水解等反应。脂溶性药物生成极性基团II相代谢：药物或I相代谢产物与体内某些内源性小分子结合的反应，也称为结合反应，如葡萄糖醛酸结合、磺酸化、甲基化、乙酰化、谷胱甘肽结合反应等。极性基团＋体内内源性物质结合物一、药物代谢二、首过效应（firstpasteffect）首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。三、肝提取率和肝清除率肝提取率：药物通过肝脏从门静脉中被清除的分数CA：进入肝脏的血中药物浓度CV：流出肝脏的血中药物浓度ER：0~1ER高的药物，受肝血流量影响大；ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。AVACCCER四、药物代谢的作用代谢的临床意义代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼第二节药物的I相代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾主要存在于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中；微粒体酶系：主要存在于肝脏药物的I相代谢中最常见的反应有氧化、还原和水解等。第二节、药物的I相代谢一、氧化反应（一）氧化酶及其组织分布CYP450（cytochromeP450），CYP450依赖的混合功能氧化酶，膜结合蛋白，存在于很多生物体内氨基酸同源性40%同一家族，如CYP3氨基酸同源性55%同一亚家族，如CYP3A每一个亚家族的单个形式的CYP450酶，如CYP3A4一、氧化反应（一）氧化酶及其组织分布黄素单加氧酶（FMOs）人类：FMO1-5成人肝脏：FMO3和FMO5成人肾和肺：FMO1和FMO2表达高胎儿肝脏：FMO1和FMO5底物：含氮、硫、硒和其他亲核杂原子的药物的氧化一、氧化反应（一）氧化酶及其组织分布单胺氧化酶（MAO）：是机体参与胺类物质代谢的主要酶类，其底物主要为单胺类药物。MAO-A：Catecholamine(儿茶酚胺),tyramine(络氨)底物：儿茶酚胺和含有羟基的胺类物质部位：主要存在于肾上腺素神经元内MAO-A：代谢不含羟基的胺类物质部位：主要存在于5-羟色胺能神经元和神经胶质细胞中一、氧化反应（二）氧化反应类型1、侧链烷基氧化反应：P450的催化下，烃基发生羟基化；若烃基是处于羰基的α位、苄位及烯丙位，那么羟基化产物在脱氢酶作用下，生成醛或酮，进一步在醛脱氢酶作用下生成羧酸。甲苯磺丁脲-降糖药一、氧化反应（二）氧化反应类型1、侧链烷基氧化反应：ω-1氧化布洛芬一、氧化反应（二）氧化反应类型2、醛（酮）基氧化反应：-CHO可被氧化成-COOH一、氧化反应（二）氧化反应类型3、氮原子的氧化反应：N-氧化反应：伯胺、仲胺和酰胺生成羟胺衍生物氨苯砜一、氧化反应（二）氧化反应类型4、硫原子的氧化反应：黄素单加氧酶催化下，S-氧化，生成亚砜，进一步生成砜硫利达嗪抗精神失常药美索达嗪奥西舒仑免疫抑制剂一、氧化反应（二）氧化反应类型5、氧原子的氧化反应：醚在微粒体混合功能酶催化下，α-碳原子氧化成羟基，脱去烃基可待因镇咳、镇痛吗啡二、还原反应（一）还原酶及其组织分布主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮等功能基团；主要酶：还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH）和CYP450酶；分布：肝脏、肾脏、肺、消化系统以及大脑的表达量较高。二、还原反应（二）还原反应类型1、CYP450参与的还原反应（1）脱卤还原反应：卤原子脱去生成相应的卤代烃，或由氢原子取代：氟烷麻醉剂二、还原反应（二）还原反应类型1、CYP450参与的还原反应（2）硝基还原反应：CYP450可将结构中的硝基还原成氨基氯霉素二、还原反应（二）还原反应类型2、醛-酮还原酶（AKRs）的还原反应：以NADP(H)为辅助因子醋磺己脲降血糖三、水解反应（一）水解酶及其组织分布作用：酯键、酰胺和酰肼变为羧酸1、环氧水解酶（EHs）（1）微粒体型EH(MEH)：烯烃、芳烃及多环芳烃的氧化肝脏、小肠、肾脏和肺是其对外源性物质催化水解的主要场所（2）可溶性EH(SEH)：特异性底物-反式二苯乙烯肝细胞、内分泌系统、肾脏和淋巴结组织三、水解反应（二）水解反应类型1、酯类药物水解：生成相应的酸和醇普鲁卡因局麻药三、水解反应（二）水解反应类型2、酰胺类药物水解：生成相应的羧基和氨基中枢神经系统毒性利多卡因局麻药三、水解反应（二）水解反应类型3、芳烃类药物：生成相应的多酚或醌类化合物三、水解反应（二）水解反应类型4、烯烃类药物：生成环氧化合物，继续水解成醇类化合物环氧化合物二羟基化合物卡马西平抗惊厥药10,11-二羟基卡马西平第三节药物的II相代谢原型药物或I相反应生成的代谢产物结构中的极性基团和体内某些内源性物质结合生成各种结合物的过程称为II相代谢，也称为结合反应。参与的代谢酶统称为转移酶第三节、药物的I相代谢一、葡萄糖醛酸结合反应（一）组织分布：葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）分为：UGT1，UGT2，UGT3和UGT8UGT1：分类和胆红素的代谢UGT2：参与类固醇的代谢分布：肝脏、肾脏、小肠一、葡萄糖醛酸结合反应反应类型：葡萄糖醛酸活性产物在肝脏转移酶的作用下与羟基、羧基、氨基、巯基发生亲核取代反应，形成O-、N-、S-葡萄糖醛酸苷结合物尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）+对乙酰氨基酚布洛芬对氨基水杨酸葡萄糖醛酸二、硫酸化结合反应转移酶：磺基转移酶(Sulfotransferase，SULT)SULT1：主要参与酚类物质的反应，在肝脏SULT1A1：参与某些有毒化学物质酯化催化雌激素及其代谢产物磺酸化代谢SULT1：主要参与类固醇的反应，分布与肾上腺皮质、肝脏及肾脏硫酸结合反应：硫酸与含酚羟基、羟基、N-羟基及芳香胺结合磺酸活化后生成辅酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯（PAPS）PAPS+沙丁胺醇哮喘醇和羟胺类药物代谢生成的硫酸酯是很好的离去基团，具有较高的亲电性，造成肝脏毒性。二、硫酸化结合反应三、甲基化结合反应（一）酶及组织分布儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)在中枢神经系统中主要表达膜结核型酶(MB-COMT)在外周以可溶型(S-COMT)为主巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)：是多个嘌呤类药物代谢过程中的代谢酶。具有遗传多样性三、甲基化结合反应甲基化结合反应：甲基转移酶的作用下，在含氮、氧、硫上上甲基肾上腺素可发生甲基化反应的药物较少四、乙酰基结合反应N-乙酰化转移酶（NAT）是机体催化体内含氮物质使其发生乙酰化的酶系分类：NAT1，NAT2，NAT3NAT还参与芳香胺物质形成加合物的反应，此反应导致一些致癌物质的形成。四、乙酰基结合反应乙酰化结合反应：将乙酰基转移到氨基或羟基上异烟肼抗结核N-乙酰异烟肼乙酰化是极性变小的反应，不能促进药物经肾排泄五、谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)是一种球状二聚体蛋白催化机体内某些内源性及外源性物质后易于排泄作为结合蛋白，以较高亲和力结合，转运多种疏水性化合物。五、谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应：谷胱甘肽的巯基与亲电基团（硝基、卤素的芳基）结合谷胱甘肽（GSH）Glu-Cys-Gly亲电基团第四节影响药物代谢的因素一、生理因素（一）种属：对于用一种药物，在不同物种间的代谢存在差异CYP3A4：具有可调节的活性部位，主要通过疏水基团相互作用与底物键合，其底物几乎包括所有亲脂性药物。不同种属之间明显一致。大鼠体内：CYP3A2雌性的酶活性高于雄性。一、生理因素CYP2D：种属间明显一致主要清除芳香基烷胺基清除率高容易饱和大鼠体内的反应远大于其他种属主要酶为CYP2D6CYP2D：一、生理因素CYP2C：种属差异较大狗体内缺乏相关酶：甲苯磺丁脲、非甾体抗炎药不能进行羟基化代谢II相代谢反应涉及的代谢途径的数目少于I相代谢，种属差异表达更为明显（二）个体差异和种族差异：主要因素是遗传多态性根据其代谢快慢的不同，可分为超快代谢型(UM)、快代谢型(EM)、中间代谢型(IM)和慢代谢型(PM)，通常慢代谢型发生药物不良反应较多。日本25%CYP2C19PM，中国13.6%，白种人2%白种人7%CYP2D6SM，日本0.7%一、生理因素（三）年龄：新生儿的药物代谢酶系统不完全，用药时，不仅药效强，而且容易产生毒性；老人代谢减慢：代谢酶活性降低或由于内源性辅助因子的减少所致；肝脏血流量仅为年轻人的40-50%；功能性肝细胞减少。药物儿童（0-7岁）半衰期（h）成人半衰期（h）青霉素G3.20.5氨苄青霉素4.01-1.5甲氧苄青霉素3.30.5羧苄青霉素5-61-1.5卡那霉素B5-5.73-5庆大霉素5.02-3一、生理因素（四）性别和妊娠性别：主要受激素的调控，一般情况下，雄性大鼠的代谢活性比雌性大鼠高妊娠：血中胎及激素水平的变化会影响药物的代谢，对CYP450酶的活性有增强也有减弱。一、生理因素二、病理因素（一）肝脏疾病：肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏发生病变会导致其生物转化能力下降。对CYP1A、CYP2C19、CYP3A的含量和活性影响较大；对CYP2D6，CYP2C9、CYP2E1的影响较小；代谢受肝功能影响较大的药物：苯巴比妥、镇痛药、β-受体阻断药等二、病理因素（二）非肝脏疾病：有些疾病中体内INF-α和IL-6血浆浓度与CYP2C19、CYP1A2的活性负相关。细胞活素类物质的产生以及转录因子调控CYPs表达酶活性下降。三、基于代谢的药物的相互作用（MDDIs）MDDI是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节发生的相互作用；可分为酶诱导和酶抑制作用（1）诱导作用：许多药物可促进自身或其他药物的代谢，这种现象称为酶诱导作用，这些药物称为酶诱导剂常见的有巴比妥类和甲基胆蒽类三、基于代谢的药物的相互作用（MDDIs）诱导作用机制：mRNA或酶的稳定性和基因转录增加与核受体介导的转录有关PXR配体激活的CYP3A4诱导机制细胞核ER6RXRPXRRXRPXRPXR配体细胞质CYP3A4mRNA转录增加CYP3A4表达三、基于代谢的药物的相互作用（MDDIs）（二）抑制作用：使其它药物代谢减慢，作用时间延长，导致药理活性或毒副作用增强。1.不可逆抑制：炔雌醇、炔诺酮、螺内酯、三氟乙烯醚、司可巴比妥、烯丙基丙乙烯脲、乙氯戊烯炔醇、二硫化碳和丙基硫脲嘧啶等2.可逆抑制：SKF-525A、环己巴比妥、非那西汀等四、其它因素（一）剂型因素：主要与是否有首过效应有关，而药物代谢饱和是与剂量有关。（二）饮食：饮食对药物代谢的影响主要取决于食物中糖、蛋白质、脂肪、微量元素和维生素等营养成分。（三）环境：环境中的放射性物质、重金属、工业污染物、杀虫剂和除草剂等都可影响药物代谢。第五节药物代谢的研究方法第五节药物代谢的研究方法研究主要包括：代谢途径的推断、代谢产物的分离鉴定、代谢速度和程度、参与的药物代谢酶、以及药物对代谢酶的诱导或抑制作用等包括体内和体外方法一、体外法特点：1.可排除干扰，直接观察到代谢酶对底物的选择性代谢，为体内代谢研究提供重要的线索和依据2.对利于体内代谢转化率低且缺乏灵敏检测手段的药物检测3.快速简便，适合于大批量药物筛选4.减少样品和实验动物数，降低研究费用。一、体外法（一）离体肝灌流法：是利用离体的新鲜肝脏做实验，在一定程度上保留