肿瘤溶解综合症

第六节肿瘤溶解综合征定义.肿瘤溶解综合征(tumorlysissyndrome，TLS):是指由抗癌治疗引起肿瘤细胞短期内大量溶解,释放细胞内代谢产物，引起以高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾衰竭为主要表现的一组临床综合征。可发生于任何肿瘤细胞增殖速度快及治疗后肿瘤细胞大量死亡的病人，一般常见于急性白血病、高度恶性淋巴瘤，较少见于实体瘤病人，如小细胞肺癌、生殖细胞恶性肿瘤等。肿瘤溶解综合征具有以下特征：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症而导致的低钙血症等代谢异常。少数严重者还可发生急性肾功能衰竭、严重的心律失常如室速和室颤。TLS相关肿瘤1、血液系统肿瘤TLS主要发生于血液系统肿瘤,以淋系最为多见.如高度恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等。2、非血液系肿瘤广泛转移的乳腺癌、小细胞肺癌、转移性神经母细胞瘤等。流行病学TLS的发病率依恶性肿瘤种类的不同而有很大的差异，巨型、侵袭性强和对化疗敏感的肿瘤TLS的发病率高。有研究显示，恶性程度中等到较高的非霍奇金淋巴瘤患者【1】，具有实验室证据的TLS的发病率比症状性TLS明显升高(42％，6％)，接受诱导化疗的急性白血病儿童无临床症状但具有实验室证据的TLS占70％，而具有明显临床症状者仅占3％【2】。但是，随着接受抗癌治疗者日益增加和大剂量抗癌药物的应用越来越普遍，TLS的发病率可能会增加，发生TLS的肿瘤谱也可能会增宽【3】。病因学TLS最常发生于对化疗有良好应答的白细胞增多性急性白血病和恶性血液病及各种实体瘤，甚至可发生于未行治疗的肿瘤患者。TLS的高危因素为巨型和对化疗敏感的增生迅速的肿瘤。治疗前乳酸脱氢酶水平升高(与肿瘤体积大小有关)是发生TLS的重要预测因子。治疗前肾功能不全的存在也增加发生TLS的危险。据报道，放射治疗、皮质类固醇、激素制剂、单克隆抗体等也可引起TLS。包括紫杉醇、氟达拉滨、足叶乙苷、沙利度胺【4】、硼替佐米【5】、唑来磷酸和羟基脲【6、7】等药物也可引起TLS。TLS的发生不限于系统治疗给药，鞘内化疗和化疗药物栓塞治疗也可引起TLS【8】。罕见情况下，妊娠和发热等也可引起TLS【9】，尚有全身麻醉引起TLS的报道【10】。病理生理机制.对TLS的发病机制的究研认为主要是由于大量的细胞破坏,细胞内离子及代谢产物进入血液,导致代谢异常及电解质紊乱。.1、细胞凋亡临床上治疗恶性肿瘤的基本策略是杀灭恶性增殖的肿瘤细胞如常规细胞毒化疗和诱导细胞分化。肿瘤细胞的死亡包括细胞凋亡和细胞坏死。细胞凋亡也称程序化细胞死亡,是多细胞生物体重要的自稳机制之一。它通过主动清除多余的、特异性或分化能力与机体不相适应的以及已经衰老的无功能细胞,在胚胎发育造型、细胞数量的精细调控以及清除潜在的危险细胞等方面挥发其特有的功能。即将发生凋亡的细胞：①首先出现胞浆空泡,这可能来自于扩张的内质网,后者与胞膜融合,并自胞内排出②凋亡细胞最典型的形态学特征体现在细胞核的变化,表现为染色质向核周“崩溃”开始,进而形成一个或多个大的块状结构,此时,核膜保持完整,染色质进行性固缩③整个凋亡过程中最富有特征性的生物化学改变是DNA降解④继核固缩和DNA降解后,形成所谓的凋亡小体而被吞噬细胞（主要是巨噬细胞）清除,而细胞凋亡过程中因细胞内含物不释放入细胞外环境而不引起炎症反应和组织损伤。事实上目前大多数化疗药物是通过诱导细胞凋亡而清除肿瘤细胞的,常用的化疗药物如烷化剂、葱环类、抗代谢类以及激素类等都引起细胞凋亡。当肿瘤细胞高度敏感或药物浓度超过一定程度时,就会引起大量细胞坏死,其代谢产物和细胞内有机物质进入血流,引起明显的代谢和电解质紊乱,尿酸、磷酸盐、戊糖和β-氨基丁酸在血中浓度急剧增高。另外大量细胞崩解,细胞内的钾大量释放血液中,引起血钾增高,严重的病例还会引起肾功能不全,最终导致ATLS的发生。.2、高尿酸血症在人类嘌呤物质分解为尿酸由尿和粪便排出。体内尿酸有两个来源,最主要是从核酸和氨基酸分解而来。其次是从食物中核苷酸中分解而来。化疗后,大量肿瘤细胞溶解,核酸分解而使尿酸生成大大增多。体内尿酸大部分是以游离尿酸盐形式随尿排出,其等电点为5.14,达等电点时,尿酸几乎以游离形式存在,而在肾小管尤其是集合管腔内PH值接近5.10,肾排泄尿酸有赖于肾小管过滤,近曲小管分泌和重吸收,排出量与尿酸在尿中的溶解度有直接关系。当肾脏不能清除过多尿酸,尤其是尿PH值低时,尿酸则以尿酸结晶的形式存在而很少溶解。尿酸结晶在肾远曲小管、肾集合管、肾盂、肾盏及输尿管迅速沉积,或形成尿酸盐结石,导致严重尿路堵塞而致急性肾功能不全。表现为少尿、无尿及迅速发展为氮质血症,如不及时处理,病情恶化可危及生命.3、高钾、高磷、低钙血症化疗后细胞迅速溶解,大量钾进入血液,导致高钾血症。另外ATLS发生代谢性酸中毒,使K+-H+交换增加,未裂解的细胞中钾离子大量进入细胞外,以及肾功能不全使钾排出减少均可导致高钾血症。肿瘤细胞溶解,大量无机盐释放致高磷血症。因血中钙磷乘积是一个常数,血磷增高多伴有低钙血症。因此,高磷酸血症及低钙血症也较常见,高磷酸血症与高尿酸血症症状相似。.4、代谢性酸中毒ATLS常伴有代谢性酸中毒,其机制是:①肿瘤负荷增加,氧消耗增加肿瘤患者血黏稠度增高,微循环障碍,组织灌流不畅,而形成低氧血症,使糖代谢中间产物不能进入三羧循环被氧化,而停滞在丙酮酸阶段并转化为乳酸。②高热、严重感染可因分解代谢亢进而产生过多的酸性物质。③肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻,从而使机体内非挥发性酸增多。④肾功能不全时,肾脏排出磷酸盐、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在体内潴留,肾小管分泌H+和合成氨的能力下降,HCO-3重吸收减少。.5、急性肾功能不全肾功能不全是ATLS最严重的并发症,并且是导致死亡的主要原因。发生肾功能不全可能与血容量减少以及尿酸结晶或磷酸钙沉积堵塞肾小管导致肾功能急性损害有关。但引起肾血流量减少的影响因子仍不明。恶性肿瘤患者血容量减少的原因主要与患者的消化道症状有关,加之在接受放疗或化疗期间,消化功能进一步紊乱,如恶心、呕吐、食欲下降,经口摄入量减少,血容量减少,有效循环血量随之减少而引起肾脏缺血,肾血灌注量减少,肾小球滤过率降低,引起少尿、无尿,肌酐、尿素氮升高。高危及促发因素1、疾病类型TLS主要发生于肿瘤细胞生长旺盛的疾病类型。如白血病、淋巴瘤2、肿瘤负荷是最高危因素，其具有高白细胞数或肿瘤体积大或广泛转移的患者是高危人群。LDH也是一项重要的指标。1500mmol/L可视为高危（正常值190~310）3、肾功能状态既往肾功能衰竭往往能促使TSL发生并产生严重的后果，多由肿瘤肾脏浸润引起，约有68%的患者有既往的肾衰竭。4、化学药物及治疗TSL多发生于联合用药，单独也可出现，但并不多见。但是否发生还要看肿瘤对药物的敏感性。（CTX、DDP、激素、放疗、免疫治疗、外科手术）临床特征1、.易发生于肿瘤负荷重、肿瘤细胞增殖能力强、对化疗及放疗敏感的肿瘤患者；.2、患者存在酸性尿、脱水、血尿酸和LDH增高以及肾功能不全等因素；.3、常发生于化疗、放疗早期，多数在化疗后1~7天出现；.4、典型表现为三高一低（高钾血症、高尿酸症、高磷酸血症和低钙血症）及肾功能衰竭.血清LDH可作为肿瘤细胞增殖快、肿瘤负荷大、对治疗敏感的一项重要指标，且血清LDH的下降也是肿瘤溶解发生率下降和好转的一个明显标志。临床表现.轻症者可无明显不适感，临床症状与代谢异常程度有有关：1、急性发症者，多以发高热起病（39~40℃）2、高尿酸血症：恶心、呕吐、嗜睡、血尿、尿酸增高、肾功能不全、偶有痛风发作3、高钾血症：疲乏无力，肌肉酸痛、心律失常、甚至心脏骤停4、高磷血症及低钙血症：神经肌肉兴奋性增高、手足抽搐、皮肤瘙痒、眼和关节炎症、肾功能损害5、代谢性酸中毒：疲乏、呼吸增快、严重者可出现恶心呕吐、嗜睡、昏迷6、氮质血症和肾功能不全：尿少、无尿，血肌酐和尿素氮迅速增高诊断标准.1、化疗后4天(一般1~7天）内出现血钾、血磷、血清尿酸、尿素氮升高25％。.2、或血清钙降低25％。.3、血清钾大于6mmol/L。.4、或血肌酐大于221umol/L。.5、或血清钙小于1.5mmol/L。.6、心律失常。.7、急性肾功能衰竭鉴别诊断TLS的主要鉴别诊断为急性肾衰（ARF），这是由于除TLS外，尚有许多其他原因引起肿瘤患者的肾衰竭，其中包括血容量耗竭(如由腹泻、呕吐和出血引起等)、盆腔或腹膜后肿瘤引起的肾后性尿路梗阻所致的肾衰竭。引起ARF的肾实质疾病包括肾肿瘤、骨髓瘤肾病等。另外，化疗药物或抗生素的肾毒性、造影剂性肾病、血管炎以及冷球蛋白血症性肾小球。肾炎等也可引起ARF。但结合血容量耗竭、高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症等的存在支持TLS的诊断而不考虑其他原因造成的肾衰竭。实验室检查1、血液生化检查大多数TLS患者的钾、磷、钙和尿酸的异常发生于开始化疗的最初2～3d，高钾血症是最常见的危及生命的异常，在开始化疗的最初48—72h，应对高危患者进行有关血尿氮、肌酐、磷、尿酸、乳酸脱氢酶和钙等的实验室监测，如发现TLS的证据，则应对上述参数进行至少每日2次的检测。2、尿液的pH如发生高尿酸血症，则应行碱化尿液的治疗以预防尿酸在肾脏的沉淀。但在碱化尿液的过程中应时常检查尿pH以指导化疗的强度。3、其他检查鉴于增加尿量有助于抑制晶体在肾小管的沉积，因此，为评估患者的补液是否合适，密切监测尿量是必要的。为了解心脏变化情况，应反复进行心电图和动态心电图检查，如此可能发现由钾、钙异常所致的致命性心律失常。治疗TLS的治疗原则为：①鉴定高危患者并立即开始预防性治疗；②尽早识别肾代谢并发症并迅速实施包括血液透析在内的支持治疗。治疗方法包括服用别膘吟醇、碱化尿液、补液和甘露醇、速尿等，经常监护出入液量、血清尿酸、电解质、尿素氮和肌酐，如无利尿，须作腹膜或血液造析。.1、一般治疗，心电监护，每12～24h监测肾功、电解质直到正常。.2、静脉水化24～48h内开始静脉补液水化，稀释血液中的各种离子浓度，增加肾血流量，液体量大于3000ml/天；必要时予以利尿剂，保持尿量3000ml/d以上，如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考虑静脉使用甘露醇200~500mg/kg(静脉补液可以增加肾小球滤过率,防止尿酸结晶沉积).3、碱化尿液5％碳酸氢钠100～150ml静滴1/日，氢氧化铝片600mg口服3/日。使尿PH值维持在7.0~7.5之间，一旦高尿酸血症纠正,应停止碱化尿液。利:增加肾小管中尿酸盐的溶解度，加速尿酸盐的排出，可以减少尿酸沉积弊:PH值过高会引起继发性黄嘌呤和磷酸钙在肾内的结晶,加重低钙血症症状.4、纠正电解质紊乱①、高磷：补液，利尿，口服氢氧化铝凝胶（50mg/kg.次q8h）抑制肠道吸收磷②、低钙：补钙一般无需补钙,补钙有可能加重钙磷的沉积造成肾功能损害,仅在出现低钙症状时补钙(利：控制低钙血症症状弊：增加了钙磷的沉积)③、高钾：补碱可用多种方法治疗高钾血症，但从机制上可分为两种式：一是促进钾离子向细胞内转移(葡萄糖、胰岛素或碳酸氢钠)，一是使钾快速排出体外(速尿促其通过尿液排出体外，聚苯乙烯磺酸钠树脂促其通过肠排出)。出现高钾血症或低钙血症者，应做心电图检查，并长期监测心律，直至高钾血症纠正。对继发于高钾血症和低钙血症的潜在性心律失常，可以通过静脉给予钙剂保护心肌。推荐的治疗方法如下：a．血清钾不高于5.5mmol／L，增加静脉输液量，生理盐水和静脉给予呋塞米一次(20mg)即足够。也可用碳酸氢钠2安瓿(89mmol／L)替代生理盐水加人1升5％葡萄糖或水中给予。b．血清钾水平在5.5-6.0mmol／L之间，增加静脉输液量和呋塞米的用量，并口服聚苯乙烯磺酸钠树脂30g和山梨醇。c．血清钾水平高于6.0mmol／L或有明显心律失常者，应采用多种方法联合治疗。首先静脉给于10％的葡萄糖酸钙溶液10ml，然后增加静脉液体输入量及呋塞米剂量加50％葡萄糖20mL和10