药品安全信号的发现和处理

药品安全信号的发现和处理药品评价中心，CFDA国家药品不良反应监测中心主要内容基本概念药品安全上市前后药品评价的差异真实世界研究药品安全信号的管理思路信号发现信号确认信号处理企业如何开展工作人力资源财力资源药品分类管理广义的药品安全所有影响药品安全因素的综合客观状态使用安全认识药品安全药品安全是一种客观状态，通过对药品研发、生产、流通、使用全环节进行监管所表现出来的消除或控制了外在威胁和内在隐患的综合状态，以及为达到这种状态所必要的供应保障和信息反馈。质量安全获得安全属性安全外在威胁内在隐患上市前后药品评价的差异上市前药品评价方法固定条件限制自主性强侧重有效性上市后药品评价方法众多不固定真实环境使用能动性差侧重安全性不能以新药注册的观念、方法和思路来开展药品安全性评价！！真实用药环境-真实世界研究“真实世界研究”起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。“真实世界研究”涵盖的范围较RCT更广，除治疗性研究之外，还可用于诊断、预后病因等方面的研究。RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。药品安全信号的管理思路发现信号•人工发现信号•计算机辅助信号挖掘评估信号•信号筛选和确认•信号分析•信号评估处理信号•风险控制措施•信息沟通什么是信号•从一个或多个来源（包括观察和试验）产生的信息，提示干预措施与某个或某类、不良或有利事件之间存在一种新的潜在的因果关系，或某已知关联的新的方面，这样的信息被认为值得进一步验证强调信号的提示作用，形成某种假设或猜想•信号来源的多样性•信号的双面性•信号是后续信号验证过程的触发点CIOMSVIII工作组如何发现信号根据检测主体分类传统检测方法：人工发现信息数据挖掘的统计学方法：计算机辅助信号挖掘“人”的直觉•这里所说的“人”，是指有着高度责任心、职业敏感性、掌握了大量资料信息和专业知识，并受过良好培训和教育的专业人才人工发现信号不良反应/事件报告表定期汇总报告聚集性事件文献资料相关研究报告其他•信访•其他国家监管措施不良反应报告定期汇总病例聚集性事件产品批号不良反应表现F071004F1F071004A1F071004A2合计寒战、呼吸困难1102高热3003寒战0101头痛、无力0213寒战、呕吐0112合计45211措施：1.企业停止销售、召回、销毁问题批次产品；2.企业提高内毒素内控标准脂肪乳注射液----寒战、高热特点：1.短期内相似不良反应突然增加2.批号集中;3.反应类型1.现场调查2.产品抽验结论：批号F071004A1脂肪乳注射液细菌内毒素“不符合规定”有效控制了事态的扩大，避免了严重药害事件的发生质量问题？？？查阅文献相关研究报告其他其他国家监管措施计算机如何发现信号比值失衡测量不相称性测定测定数据库中所关注事件与其他事件相比较而言的，所关注事件高于预期数测量的比值大到一定程度（失衡）时：可能是信号药物和不良反应之间可能存在某种联系并非机会因素或“嘈杂背景”所致数据挖掘算法（DMA)信号检测的原理目标ADR其它ADR目标药品a（A）b（B）所有其它药品c（C）d（D）当A接近A+B且C接近C+D时没有信号当A接近A+B且C远小于C+D时很强信号当A远小于A+B且C接近C+D时没有信号当A远小于A+B且C远小于C+D时罕见事件信号检测方法荷兰的药物警戒中心英国药品不良反应监测系统UMC美国药品监督管理局（FDA）•频数法–报告比例比法（PRR）–报告比值比法（ROR）–综合标准法（MHRA）•贝叶斯法–贝叶斯置信度可信区间递进神经网络模型（BCPNN)–多变量-泊松分布缩减法（MGPS）特别注意•通过数据挖掘技术检出的信号：–基于报告的数量关联或统计学关联—报告比值失衡信号（SDR）–非生物学关联：药品情况、患者情况、合并使用情况等等•SDR成为真正的信号，还需要严谨的信号评价过程我们总是在犯错误•最重要的是数据和相关的假设--是否完整--是否经过确认--是否一致•要检查、检查、再检查信号的评估信号筛选和确认信号分析信号评估信号筛选和确认•原则：新信号；或已知信号频率、持续时间、严重程度发生变化•考虑因素：•临床相关性•因果关系（报告数量、暴露数量、时间关联性、合理机制、去激发/再激发、混杂因素等）•严重程度及结局•新的/已知不良反应•药物相互作用•特殊群体•信息相关性•其他资料•有关类似病例的文献资料•实验结果或生物机制•查询其他更大数据库资料信号分析•目的：及时识别对公众健康有重要影响的，或对药品在接受治疗的患者中的效益风险状况有中药影响的已确认的信号•考虑因素：•对患者的影响（严重性、可逆性、可预防性及临床相关性）•中断治疗所产生的影响，以及其他药品的可获得性•支持关联性关系的证据（生物可信度、报告数量快速增加、报告比例失衡、使用环境下的差异、数据来源等）•临床背景•对公众健康的影响（普通群体或特殊群体、标签外使用或误用等）•已知不良反应频率或严重性的增加•新药卡马西平-严重皮肤反应•说明书•文献资料•机理研究痔血胶囊-肝功能损害说明书文献资料机理研究依西美坦-失明说明书文献资料机理研究信号评估•目的：进一步评估已确认的信号，并明确是否需要继续收集其他数据或采取任何监管措施•评估内容：•药理学数据•非临床数据•临床数据•文献资料•自发报告•专家咨询•新的临床研究•其他•考虑因素•每种来源的优势和局限性•不良反应术语的扩展信号评价后续方案的制定•信号评价的过程是往复的•尚不明确的信号提示的潜在风险，需要制定后续方案–收集更多的ADR报告–补充相关证据（流行病学研究、Meta分析等）•明确的风险，制定药物风险沟通和风险最小化方案风险控制措施•原则：在整个风险信号管理的流程中，根据风险不同，可在不同时间段采取不同的风险控制措施•可采取的风险控制措施：•信息干预：修改产品说明书、制定患者用药指南、发布致医务人员的信、发布政府公告、对医生开展教育计划等•行为干预：登记注册、签署知情同意书、提供实验室检验证明、提供药品可获得证明、限制使用、限制使用剂量和处方续配、ADR监测•市场干预：召回、撤市、中止或撤销上市许可、特殊供应等•其他：企业提供更多的信息、对信号定期审核、制定风险最小化措施、开展研究等信号处理-控制风险药品风险评估药物与不良反应之间是否存在因果关系药物的风险有多大哪些因素有可能增加或降低这种风险关于风险管理措施的使用•撤市不是唯一手段，只是最极端的手段•修改药品说明书、加黑框警告、向医务人员寄发警示信件、药物的有条件使用等方法都是对药物风险控制的办法•风险管理的目的：确保每一种药品在目标人群中的应用效益大于风险•目标：药物风险最小化，而不是零风险丁咯地尔评估过程严重心脏（主要是心动过速、低血压、心室节律障碍和心脏骤停）神经系统（主要是惊厥、肌阵挛和癫痫持续状态）启动评估程序评估过程安全性讨论非临床数据临床前研究文献药代动力学数据临床安全性数据临床研究上市后数据正常使用条件下严重血管和神经系统不良事件老年患者、肾损害患者过量使用丁咯地尔注射液的安全性分析风险最小化措施评估过程疗效讨论LIMB研究荟萃分析血液动力学和血液流变学特征评估过程总体结论正常条件下使用丁咯地尔时报告了许多严重心脏和神经系统不良事件，尤其是在老年患者风险最小化措施无法将严重不良事件的风险降低到临床可接受水平对症治疗慢性周围血管疾病时，含丁咯地尔药品只显示有限的临床效应在正常使用条件下，使用含丁咯地尔药品对症治疗慢性周围血管疾病时导致严重心脏和神经系统不良事件的风险超过有限获益企业如何开展工作•人力资源•财力资源•药品分类管理药物安全需要多部门多专业参与该公司的药品安全小组•工作内容–收集分析，对安全性问题作出反应采取措施–个案报告、文献、监管咨询、关注外部信号–进行信号检测•小组构成：多学科、多专业–药物安全–监管事务–医学信息–临床开发–市场–特邀专家，如毒理、药理、临床等•会议风险分级•搞清家底•三级分法高风险—新药、注射剂、生化药等工艺、原料、独家品种?中风险—上市5-15年?低风险—上市15年以上资料准备•说明书:本企业、其他企业、国外企业•参考书:Martindale,DrugDexPDR（美国药典）SPC（产品特点概述）•教科书•网站:Medline•文献检索…………•学术会议专家准备•医生•药师•特殊领域专家寻找风险点•上市前动物试验发现的潜在安全性信号，其因果关系仍不明确的；•上市前临床研究发现的严重不良反应/事件，其发生率、严重程序、发生特征等仍不明确的；•上市前临床试验对特殊人群的用药安全还未充分研究，需要在上市后广泛使用中进行监测或研究的，如孕妇、儿童、老人、特殊种族、有基因倾向或某种合并症者的用药安全性；•上市后发现的新的不良反应/事件、药物相互作用以及怀疑与药品包装、质量、使用相关的其他安全性问题；•其他相同或类似产品存在严重安全性问题，且无法明确拟重点监测药品是否也存在类似安全性隐患，需要进一步证实的；建立产品安全档案•信息的汇总–将资料中相关内容汇总到一起•制定各类表单–以便于汇总分析•建立药品—ADR组合国外某公司的信号确认流程企业更应该做的•主动收集ADR报告你回去后应该做的•补习一下ADR知识•向你老板汇报一下今天的学习内容•强调一下药品安全性问题的重要性•然后开工希望你能做到•收集所有的证据•提出你的观点•反驳我们的意见我们的目标•有药可用•有安全的药品可用•每一种药品在目标人群中的应用效益大于风险药物风险最小化效益风险非常感谢！