西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌一线

西妥昔单抗联合卡培他滨在东亚人群mCRC的应用探讨讨论背景西妥昔单抗联合5-Fu为基础的方案较单纯化疗显著提高疗效西妥昔单抗联合卡培他滨缺乏有说服力的数据–COIN研究失败–XELOX+西妥昔单抗组因毒性减量氟尿嘧啶类药物–毒性具有地域差异–代谢酶的基因多态性西妥昔单抗联合卡培他滨用于东亚人群的可行性探讨内容提要西妥昔单抗联合卡培他滨的研究–疗效–安全性氟尿嘧啶类药物–耐受性的地域差异–代谢酶的基因多态性讨论总结一线西妥昔单抗联合卡培他滨的ORR44.90%51%41.00%57.60%83.30%36.40%66.00%72.00%50%41%52.20%48.30%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%ORR联合CAPOX/XELOX联合CAPIRI/XELIRI联合CAP单药（老年）wtwtwtwt一线西妥昔单抗联合卡培他滨的PFS/TTP7.18.47.298.714.86.28.1158.60246810121416PFS/TTP(m)联合CAPOX/XELOX联合CAPIRI/XELIRI联合CAP单药（老年）wtwtwtTTPTTPTTPTTP一线西妥昔单抗联合卡培他滨的OS23.51520.51821.120.526.719051015202530OS(m)联合CAPOX/XELOX联合CAPIRI/XELIRI联合CAP单药（老年）wtwt二线西妥昔单抗联合CAPOX/XELOX的疗效ORRTTP/PFS（月）OS（月）SouglakosJ20%310.7GrotheW27%2.5（PFS）5.5PetrovicZ20.5%410.41.SouglakosJetal.AnnOncol.2007Feb;18(2):305-10.2.GrotheWetal.2005ASCOabs.36693.PetrovicZetal.2008ESMOabs.391P西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性19.30%26%22%18.40%26%15.70%12.10%23%18.50%12.80%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%3/4级腹泻3/4级HFS3/4级皮疹XELOXCAPOXXELIRICAPIRICAP单药SAKK41/04：研究设计多中心II期研究既往未接受过化疗的mCRC患者RXELOX+西妥昔单抗（第1天，400mg/m2，随后250mg/m2/周）N=37XELOXN=37主要终点•ORR（预期至少15%差异）次要终点•TTF•TTP•OS•安全性XELOX：奥沙利铂130mg/m2/d,d1,q3w卡培他滨1000mg/m2,bid,po,连续给药2周歇一周治疗最多6周期剂量强度：卡培他滨1964mg/m2vs.1914mg/m2奥沙利铂129mg/m2vs.127mg/m2BornerMetal.AnnOncol.2008Jul;19(7):1288-92SAKK41/04：研究结果XELOX+西妥昔单抗(95%CI)XELOX(95%CI)ORR（主要终点）54.0%(37%-71%)35.1%(20%-52%)TTF(月）7.2(4.4-7.9)5.7(4.5-7.6)TTP（月）7.2(6.0-8.4)5.8(5.0-8.3)OS（月）20.5(15.5-27.2)16.5(14.3-27.0+)结论：•XELOX联合西妥昔单抗提高了ORR、TTF、TTP和OS•两组毒性相似•西妥昔单抗只增加了皮肤毒性，且没有患者因此停药•西妥昔单抗不增加手足综合征和指甲毒性BornerMetal.AnnOncol.2008Jul;19(7):1288-92主要终点•KRAS野生型患者的OSCOIN研究：研究设计既往未接受过化疗的mCRC患者既往未检测过EGFR状态R持续OxMdG/XELOX+西妥昔单抗（第1天，400mg/m2，随后250mg/m2/周）持续OxMdG/XELOXMaughanT,etal.ECCO-ESMO2009(AbstractNo.6LBA)OxMdG：2周FA175mgIV,奥沙利铂85mg/m22小时以上，5-FU400mg/m2IV推注，5-FU2400mg/m2连续输注超过46小时(mFOLFOX)XELOX：每3周奥沙利铂130mg/m2静脉滴注2小时，卡培他滨1000mg/m2bd口服两周（因毒性反应剂量降至850mg/m2）次要终点•KRAS突变型患者的OS；KRAS,NRAS,BRAF野生型或任何突变型患者的OS•PFS•总有效率•生活质量•健康经济评估COIN:亚组分析MaughanT,etal.Lancet2011;377:2103-2114COIN研究：化疗剂量不对称的减量•治疗组间剂量减少显著不均衡1•两组中患者接受OxMdG治疗的时间约比接受XELOX治疗的时间长1个月（P0.001）21Adamsetal,BJC2009;100:251–258;2MaughanT,etal.(ASCOGI2010AbstractNo.124)奥沙利铂剂量减少任何卡培他滨剂量减少爱必妥剂量减少剂量强度的变化（%）P0.001P0.001P0.001奥沙利铂剂量减少任何5-FU剂量减少爱必妥剂量减少P=0.21P=0.73P=0.29剂量强度的变化（%）-25-20-15-10-50XELOXXELOX+爱必妥-25-20-15-10-50OxMdGOxMdG+爱必妥西妥昔单抗联合卡培他滨小结西妥昔单抗联合卡培他滨治疗mCRC的疗效–一线治疗mCRC的ORR主要分布在40%-70%之间，KRAS野生型患者更高–PFS和OS在数值上与西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI接近–二线治疗疗效与西妥昔单抗其他研究相当西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性–主要3/4级毒性是腹泻、HFS和皮疹–不同研究的发生率不同随机对照研究的提示–COIN研究的失败与两组不对称减量有关–SAKK研究提示在两组剂量强度相当的情况下，西妥昔单抗提高疗效卡培他滨剂量的市场调研卡培他滨使用剂量存在地区差异北美患者剂量最低HallerDGetal.JCO2008;26:2118-2123氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异3项III期研究的回顾性分析–SO14796，SO14695，NO16968：5-FU/LVvs.卡培他滨/XELOX一线治疗(美国vs.非美国）辅助治疗（美国vs.非美国）治疗相关的AERR(95%CI)地域差异p值RR(95%CI)地域差异p值3/4级AE1.77(1.35-2.31)0.0011.47(1,09-1.97)0.0123/4级胃肠道毒性1.72(1.25-2.36)0.0011.60(1.17-2.20)0.0033/4级中性粒细胞减少1.51(1.01-2.25)0.0441.46(0.92-2.33)0.110剂量减低1.72(1.32-2.25)0.0011.21(0.91-1.61)0.193停药1.83(1.27-2.65)0.0012.09(1.52-2.87)0.001美国患者不良事件发生率显著高于美国以外的患者对一线治疗的分析发现，不良事件发生率与氟尿嘧啶类药物种类无关HallerDGetal.JCO2008;26:2118-2123氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异治疗相关的AERR(95%CI)地域差异p值治疗相关的AERR(95%CI)地域差异p值3/4级毒性3/4级中性粒细胞减少事件美国1.85(1.21-2.83)0.013美国0.96(0.53-1.73)0.025ROW1.29(0.93-1.79)ROW0.63(0.41-0.95)东亚1.00东亚1.003/4级胃肠道毒性剂量减低美国3.62(2.11-6.20)0.001美国0.96(0.64-1.46)0.137ROW2.38(1.50-3.77)ROW0.78(0.56-1.08)东亚1.00东亚1.00严重AE（住院）停药美国2.87(1.52-5.29)0.005美国1.84(1.14-2.96)0.001ROW2.10(1.22-3.63)ROW0.87(0.59-1.28)东亚1.00东亚1.00HallerDGetal.JCO2008;26:2118-21233/4级毒性、胃肠道毒性、严重AE、中性粒细胞减少事件和停药比例都是北美患者最高，东亚患者最低，存在显著的地域差异ROW：除美国和东亚外的世界其他地区氟尿嘧啶类药物耐受性的地区差异原因探讨–基因多态性–TS酶，MTHFR–生理或病理状态–文化差异–饮食习惯–叶酸摄入–临床试验方法差异氟尿嘧啶类药物代谢酶的基因多态性DPYD,TS（胸苷酸合成酶）,MTHFR都是5-FU和卡培他滨代谢过程中的关键酶多项研究显示这些酶的基因多态性与氟尿嘧啶类药物的疗效与毒性相关LoganayagamAetal.BrJCancer.2013Jun25;108(12):2505-15.TS基因多态性与氟尿嘧啶类药物毒性研究研究类型瘤种药物基因多态性毒性AfzalS1前瞻性队列结直肠癌5-FUTS3’非编码区插入/缺失+MTHFR1298AA或TS3’非编码区缺失/缺失+MTHFR1298AC显著增加LoganayagamA2回顾性结直肠癌为主5-FU,卡培他滨TS3’非编码区域缺失/缺失严重毒性增加LargillierR3前瞻性干预研究乳腺癌卡培他滨TSVNTR3RG增加趋势SchwabM4前瞻性干预研究胃肠道肿瘤，乳腺癌5-FU1.TSVNTR2/3和3/32.TSVNTR2/21.腹泻减少2.增加毒性WeekesC5前瞻性干预研究胰腺癌卡培他滨TSVNTR2/2增加非血液毒性PullarkatS6回顾性结直肠癌5-FUTSVNTR3/3毒性降低1.AfzalSetal.ClinCancerRes.2011Jun1;17(11):3822-9.2.LoganayagamAetal.BrJCancer.2013Jun25;108(12):2505-15.3.LargillierRetal.ClinCancerRes.2006Sep15;12(18):5496-502.4.SchwabMetal.JClinOncol.2008May1;26(13):2131-8.5.WeekesCetal.InvestNewDrugs.2011Oct;29(5):1057-65.6.PullarkatSTetal.PharmacogenomicsJ.2001;1(1):65-70.TS酶5’端28bp重复序列（TSVNTR）与毒性相关，携带3/3的患者毒性最低TS基因多态性的人种分布亚洲患者TSVNTR3/3比例最高，可能是耐受性好的主要原因MarshSetal.ClinColorectalCancer.2001Nov;1(3):175-8;discussion179-81.FLEET研究日本的多中心II期研究–FOLFOX/XELOX+西妥昔单抗一线治疗KRAS/BRAF野生型mCRC研究结果–139例患者，62例野生型入组–3/4级毒性–粒细胞减少25.8%，皮肤毒性9.7%结论–XELOX联合西妥昔单抗用于亚洲患者疗效和耐受性均很好ORRDCRXELOX72.0%96%FOLFOX64.9%89.2%总结西妥昔单抗联合卡培他滨总体疗效和安全性较好COIN研究的不对称减量很可能影响疗效，SAKK研究证实了西妥昔单抗联合卡培他滨的疗效和安全性亚洲患者用氟尿嘧啶类药物耐受性好TS酶的基因多态性具有人种差异，可能导致亚洲患者毒性较低西妥昔单抗联合卡培他滨值得在亚洲患者中进一步研究