有机合成作业——维生素B6的性质、应用与合成

维生素B6的性质、应用与合成华南师范大学化学与环境学院姓名：黄秋玲学号：20102401149摘要：维生素B6是一种水溶性维生素，在人体中具有重要的生理功能。本文对维生素B6的性质、应用以及各种合成方法的研究进展进行了归纳总结，其合成方法包括“吡啶酮法”、“噁唑法”、“炔基醚法”、“微生物法”，本文还对比了这几种合成方法的应用范围、方法优劣，并对维生素B6的研究前景进行展望。关键词：维生素B6噁唑法Diels－Alder反应环加成反应正文：1、维生素B6的性质维生素B6是吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺的总称(如图1),因都属于吡啶衍生物,也被称为吡多素。维生素B6在室温下为白色晶体,易溶于水,微溶于乙醇,在氯仿中不溶或极微溶。在干燥环境或酸性水溶液中稳定,但在碱性和中性水溶液中不稳定,暴露于光和热时更不稳定,其中吡哆醇要比吡哆醛和吡哆胺稳定得多。人体内的维生素B6在激酶作用下,5位羟甲基可被磷酸化,得到磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺。磷酸化作用是维生素B6在细胞内的重要储存方式,3种磷酸化的产物在体内的相互转化关系如图2所示。图1维生素B6的化学结构式图2磷酸化的维生素B6在体内的相互转化2、维生素B6的应用在所有的B族维生素中，维生素B6是最神通广大的一种维生素:它是人体内140种左右酶的辅酶,并且参与催化80多种生化反应。另外，它在人体蛋白质的代谢、糖原的分解为葡萄糖以及脂类的代谢中有着不可替代的作用。它是人体内许多代谢反应不可或缺的指挥者,被称为“人体建筑师”。维生素B6是人体必需的维生素之一，它是人体内某些辅酶的组成成分，参与多种人体的代谢反应，尤其是和氨基酸的代谢有着密切的关系。当人体内维生素B6不足时，成人会表现为眼睛、鼻子和嘴周围的皮肤出现油脂，脂溢性皮炎，接着回向身体的其它部分蔓延；舌头红而光滑；体重下降；肌肉乏力；性情急躁，精神抑郁。婴儿则会表现为神经急躁，肌肉抽搐或是惊厥。当人体这些症状时，可在医嘱下服用维生素B6，能起到治疗的效果。另外，维生素B6在妇产科上疾病中应用广泛——在妇产科中，维生素B6多用于高泌乳素血症、吃口服避孕药、妊娠剧吐、高血脂、血栓前状态或血栓栓塞性疾病引起的反复流产等情况。而维生素B6的超大剂量使用被用于人类铁粒幼细胞性贫血、链状细胞性贫血、铁贮疫病、精神分裂症、吡哆醇反应性癫痫、哮喘等一系列疾病的治疗。随着人们对维生素B6作用机制研究的深入,其生理功能越来越被重视,已有多种含维生素B6的保健食品被开发出来。更为重要的是以PLP依赖酶作为靶点已成为新药设计的重要方向之一。例如:PLP依赖的鸟氨酸脱羧酶(ODC)是多胺生物合成中的第一个限速酶,多胺与正常及异常增生细胞的快速增殖有关。ODC基因的超表达可促使肿瘤细胞增殖,抑制ODC基因的表达可抑制肿瘤的产生。同时ODC在肿瘤细胞中表达量很高,因此成为治疗肿瘤药物的一个重要的靶标。基于此,2007年,Gehring研究小组设计并合成了ODC的抑制剂PLP-鸟氨酸先导化合物POB(图3),POB与目前ODC最好的抑制剂A-DL-二氟甲基鸟氨酸相比,对肿瘤细胞的生长具有更优异的抑制效果,分子模拟表明POB能有效结合人体ODC的活性位点(图4);PLP依赖的L-丝氨酸脱水酶(SDH)催化L-丝氨酸产生氨和丙酮酸盐,人体SDH与非酮高氨酸血及肿瘤的产生密切相关,目前人们已得到PLP-SDH的晶体结构,确定了PLP与SDH活性位点相互作用的方式(图5),这势必有助于研究SDH催化机制,并能指导新药的开发。图3POB的分子结构图4POB与人类ODC活性位点作用的模型图5PLP与人类SDH活性位点作用的模型3、维生素B6的合成方法维生素B6包括了三种化合物：吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺，这三种吡啶衍生物很容易进行相互转换，其结构如图6所示：图6维生素B6的结构目前，市场上的维生素B6主要是以盐酸吡哆醇的形式出售，工业上通常以化学合成方法生产维生素B6。关于维生素B6合成的研究大多集中在““噁唑法”，其它合成方法则已被淘汰（如吡啶酮法）或是其它原因限制而无法进行工业化的生产（如炔基醚法、微生物法）。3.1吡啶酮法合成维生素1939年，，HarrisSA等合成维生素B6，该合成中应用的方法就是“吡啶酮法”，并且证明了合成的维生素B6和天然提取物具有相同化学结构及生物活性。从此，世界各国均积极开展维生素B6的合成研究，促使维生素B6工业快速发展。“吡啶酮法”以氯乙酸为起始原料，经酯化、取代、环合等反应合成维生素B6(如图7所示)。在早期，化工合成工业并不发达，“吡啶酮法”被广泛采用，但该反应存在着明显的缺陷，如反应的步骤长、收率低、设备腐蚀严重等。于是，至20世纪60年代开始，“吡啶酮法”逐渐被“噁唑法”所取代。图7“吡啶酮”法合成维生素B6的路线图3.2噁唑法合成维生素B6由于吡啶酮法有太多的缺陷，随着科技水平的发展，在20世纪60年代，FirestoneRA等在前人的研究基础上，应用“噁唑法”合成了维生素B6。“噁唑法”合成维生素B6以N－甲酰丙氨酸乙酯为原料，经过环合后得到关键的中间体：4－甲基－5－乙氧基噁唑，然后将中间体与亲双烯体进行Diels－Alder反应，最后经转化处理得到维生素B6。该合成方法具有明显的优势，如：原料易得、收率高等。该方法大大降低了维生素B6的生产成本，维生素B6的市场售价因此大大降低。在我国，从20世纪70年代开始就开展了应用“噁唑法”合成维生素B6的研究，周后元等在前人基础上进行了合成方法的改进，避免了原工艺中五氧化二磷的使用，总收率较“吡啶酮法”收率提高近一倍，推向生产后收率达47%，极大地促进了我国维生素B6工业的发展。目前，改进的“噁唑法”已成为国内维生素B6工业合成的通用方法(如图8所示)。图8“噁唑法”法合成维生素B6的路线图关于“噁唑法”法合成维生素B6的反应机理，研究发现中间体与亲双烯体进行Diels－Alder加成反应生成两种非对映体，这两种化合物（内型/外型）在酸、水催化作用下进行芳构化重排，首先进行氧桥的质子化，然后在水的作用下氧桥断裂生成二羟基化合物，再在酸性条件下的脱水和乙醇，经芳构化为吡啶环。加成物芳构化过程反应机理推断如图9所示：图9加成物芳构过程机理推断显然，与“吡啶酮法”相比，“噁唑法”有了很大进步，但也存在一定不足。例如噁唑中间体合成过程中用到有毒溶剂苯和强腐蚀性的三氯氧磷，维生素B6粗品精制工艺较为复杂等。针对这些缺陷，国内外进行了大量研究，并取得一些成果。罗氏(上海)维生素有限公司经过多年研究，采用溶剂替代技术，革除丙氨酸酯化阶段带水剂苯，开发了国内首条无苯维生素B6生产工艺。新的无苯生产工艺减轻了生产对环境的影响，改善了操作条件，但由于替代溶剂价格相对较高，工艺复杂性增加，生产成本有所上升。除传统的间歇法，噁唑中间体的合成也可采用连续法。在公开的专利中，德国巴斯福制药公司报导了一种噁唑中间体的连续合成工艺。该工艺以α－异腈基羧酸酯为原料，在一定压力下，经连续反应得到5－烷氧基噁唑，产率达95%以上，为工业噁唑中间体的合成提供了一条新途径。在噁唑中间体与亲双烯体的Diels－Alder加成反应中，由于反应物的低活性，不得不采用较高的反应温度和相对大的反应物比例(通常是亲双烯体过量)，反应结束后再通过蒸馏的方式除去过量的反应物。这种做法不但造成蒸馏过程中产物的破坏，而且带来巨大的能量消耗。基于这一情况，RitterH等利用固相有机合成方法简化了这一分离过程。首先将亲双烯体接枝到聚合物链上，再与取代噁唑进行Diels－Alder加成反应。反应后经过滤、洗涤方式分离过量反应物，产物经酸性处理后得到了高纯度维生素B6。在“噁唑法”传统生产工艺中，Diels－Alder反应加成物Ⅱ向芳构物Ⅲ的转化是在盐酸－水－乙醇体系中完成的，该过程易生成吡咯类副产物，从而导致收率的降低。为进一步提高芳构反应的选择性，有专利报导采用醋酸等弱有机酸，并在接近无水条件下进行芳构，可以减少吡咯类副产物的产生，使获得维生素B6粗产品易于精制，提高了收率。但是经过范卫东等研究发现，在无水体系中进芳构化反应，在该反应条件下，虽然可限制副产物的生成，但由于Diels－Alder加成物转化率不高，实际上反而导致收率降低。研究发现，在芳构化过程中，产物析出可促进Diels－Alder加成物的转化，采用改进工艺合成维生素B6：以2－正丙基－4，7－二氢－1，3－二氧七环、4－甲基－5－乙氧基噁唑为原料，经Diels－Alder、芳构化和水解三步反应制得维生素B6。工艺改进后，由于Diels－Alder加成物溶于石油醚而不溶于水，因此芳构化反应发生在油－水界面，同时生成的产物不溶于油－水两相而析出。芳构化反应发生在油－水界面，减少了常规混溶体系中未反应物料在酸性条件下造成的破坏，同时产物从体系中析出，促进了加成物的转化。芳构化反应结束后，加入盐酸使芳构物成盐溶于水相，从而可利用分层的方式除去石油醚，避免传统溶剂回收过程中物料的热破坏，从而提高了收率（总收率达81.6%）并节约了能耗。该工艺操作简单、能耗低，缩短了生产周期，适于工业化应用。芳构过程中产生的杂质与维生素B6理化性质相近，不易除去，工业上通用的做法是经过多次活性炭脱色和重结晶进行精制。这种做法既延长了生产周期，又增大了精制损失。为提高维生素B6精制效率，范云鸽等尝试利用高分子大孔吸附树脂进行脱色。通过优选，树脂可重复使用6次以上，但维生素B6中离子性色素无法通过树脂吸附除去。AloisK等尝试通过提纯中间产物来简化产物的精制。在芳构化反应结束后，通过加入沉淀剂，使芳构物Ⅲ或其酸加成盐从体系中析出，从而与副产物分离，提纯了中间产物，最终简化维生素B6的精制过程。3.3炔基醚法合成维生素B6不论用哪种化学合成方法进行合成维生素B6，其过程中吡啶环的构建都是该合成方法的关键所在。在“噁唑法”中，采用Diels-Alder反应构建吡啶环，“炔基醚法”则是通过［2+2+2］环加成反应构建吡啶环。“炔基醚法”中，以二(3－取代基－2－丙炔基)醚和乙腈为合成原料，使原料在钴络合物催化下反应，得到了吡啶环衍生物，最后经过处理而得到维生素B6。“炔基醚法”为维生素B6的合成提供了一条新思路（合成路线如图10所示），但本法原料不易得，需断裂醚键，反应条件较为苛刻，使应用受到限制。图10“炔基醚法”合成维生素B6路线图3.4微生物法合成维生素B6虽然，目前维生素B6通常用化学合成方法进行生产，尤其是“噁唑法”。但是，除了化学合成法，微生物也可用来制备维生素B6，即“微生物法”。最初是由Ichikawa等用根瘤菌（微生物）在有氧的条件下得到了维生素B6，而这种方法可以应用在工业上，它为维生素B6的工业生产提供了一条新的途径。后来，星野达雄等对这种方法进行了改进，使维生素B6的收率得以提高。利用微生物制备维生素B6的过程中不能使用有毒或者是有害的原料，使得该方法具有环境友好性，但目前利用这种方法生产维生素B6的产量低，所以若想进行工业化生产，还具有一定的难度。4、结语和研究前景展望维生素B6主要作用在人体的血液、肌肉、神经、皮肤等。功能有抗体的合成、消化系统中胃酸的制造、脂肪与蛋白质利用(尤其在减肥时应补充)、维持钠/钾平衡(稳定神经系统)。缺乏维生素B6的通症，一般缺乏时会有食欲不振、食物利用率低、失重、呕吐、下痢等毛病。严重缺乏会有粉刺、贫血、关节炎、小孩痉挛、忧郁、头痛、掉发、易发炎、学习障碍、衰弱等，其具有许多不可替代的生理功能，寻找一种简便、快捷、绿色、适合工业生产的合成方法具有非常可观的前景。就目前而言，“吡啶酮法”由于该方法自身的缺陷已被淘汰；“炔基醚法”由于反应条件较为苛刻而难以进行大规模的工业化生产；与其它方法相比，“噁唑法”具有明显的优势，其生产工艺相对成熟，是目前工业合成维生素B6的主要方法，但其本身仍存在一定的缺陷，，例如：生产周期相对较长，生产中用到强腐蚀性的三氯氧磷等原料。开发无毒原料替代、副产物综合利用等技术，实现生产工艺的绿色化是近期“噁唑法”工艺革新的主