再生障碍性贫血

再生障碍性贫血主要内容再障的相关基本知识病因和病机诊断及治疗原则出生前的造血部位卵黄囊骨髓肝脏脾淋巴结12345678910月干细胞全能干细胞（受精卵）→亚全能干细胞（胚胎干细胞）→组织定向的多能干细胞，生后保留在体内的又叫成体干细胞。如造血干细胞，是血细胞和免疫细胞的起始细胞。进一步发展过渡成为定向干细胞，即祖细胞，进行对称性有丝分裂。血细胞分化过程亚全能干细胞→组织定向的多能干细胞→祖细胞定向干胚胎干造血干1.BFU-E髓系2.CFU-G祖细胞定向干3.CFU-EO4.CFU-MegCFU-TL淋巴系CFU-BL血细胞分化过程亚全能干细胞→多能干细胞→祖细胞定向干胚胎干组织定向1.BFU-E髓系2.CFU-GM3.CFU-EO祖细胞4.CFU-Meg（定向干）CFU-TL淋巴系CFU-BL造血干细胞骨髓干细胞淋巴干细胞原红原粒原单原巨原淋早幼红早幼粒幼单幼巨幼淋中幼红中幼粒颗粒巨晚幼红晚幼粒单核细胞淋巴细胞网织红细胞杆状核产板巨红细胞分叶核血小板返回血细胞形态演变的一般规律（原始-幼稚-成熟）细胞体积大→小（早幼粒大于原粒，巨核细胞由小到大）细胞核大→小核形圆→凹陷分叶核浆比大→小核染色质结构细致疏松→粗糙紧密核仁有→无胞浆少→多（淋巴除外）胞浆颜色蓝→淡蓝、红胞浆颗粒无→有三.造血的调控造血微环境的调控1.造血微环境2.调控造血细胞生长因子1.红细胞生成素erythropoietin,Epo2.集落刺激因子colonystimulatingfactor,CSF3.巨核细胞集落刺激因子白细胞介素的作用造血细胞生长因子和白介素的调控SC红E巨MegN酸Eo碱BA单MBLTLIL-1+(+)(+)(+)(+)-(+)++IL-2-------+++IL-3++++++++--IL-4-(+)(+)(+)(+)++-++IL-5----++--+++-IL-6全髓增殖因子IL-11全髓增殖因子GM-CSF++++++-+--G-CSF（+）（+）（+）++--+--M-CSF++--EPO-++-------TPO巨核系概述定义是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。分型-重型（SAA）、非重型（NSAA）-国内：•急性型（AAA）：重型再障-I型（SAA-I）•慢性型（CAA）：重型再障-II型（SAA-II）慢性型按病因分类先天性（遗传性）–Fanconi(FA)贫血后天性（获得性）–继发性（诱因明确）–原发性（诱因不明确）•造血干细胞缺陷型•造血微环境异常型•免疫功能异常型流行病学欧美：4.7-13.7/10万人口日本：14.7-24.0/10万人口中国：7.4/10万人口老年人较高，男、女无明显差异病因病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19(有共同抗原性而产生抗干细胞抗体;整入DNA抑制增殖;破坏微环境;肝解毒下降化学因素：–药物：抗生素、抗肿瘤–苯–杀虫剂放射因素骨髓造血微环境的构成基质细胞包括:网状;内皮;吞噬;成纤维;脂肪细胞。细胞因子：由上述细胞分泌，细胞外基质：胶原纤维；糖蛋白、蛋白多糖AA发病机制1、造血干（祖）细胞质和量的缺陷–CD34+↓其具有自我更新能力及长期培养起动能力的原始细胞明显减少–造血干（祖）细胞集落形成能力↓，对造血生长因子（HGFS）反应差2、造血微环境缺陷–造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、坏死–骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同–基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功T细胞亚群：Th1：合成IL-2、IFN-γ、LT、介导细胞毒CD4+Th细胞Th2：促B（促TB增殖）诱导Th、TsCD8+CD28+：IL-2↑CD8+CD11b+/CD18+对IL-2反应CD8+TCTc1IL-2、IFN、细胞毒Tc2IL-4、5、10、促BTsC：释放抑制因子，凋亡T细胞亚群：CD25+T细胞：活化TB单、IL-2受体↑T增殖γ[`gAmE]δ[`deltE]TCR+T细胞：向细胞内传递活化信号。γδ型的T细胞抗原受体，连CD3分子跨在膜上，识别着共同抗原（各组织共有，肿瘤共有抗原=肿瘤共有抗原=TAA=肿瘤正常都有），无特异性，无MHC限制性，是T细胞的标志，都是CD2+CD3+CD4-CD8-T细胞，而aβTCR+T细胞多是CD4+或CD8+的单阳细胞。占成熟T细胞的90％。（MHC限制性：TC识别自身MHC-抗原肽后才产生递呈-应答。AA发病机制3、免疫异常–骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN-γ、TNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。–多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致。临床表现重型再生障碍性贫血（SAA）–起病急、进展快，病情重，少数可由非重型进展而来。非重型再生障碍性贫血（NSAA）–起病和进展较缓慢，病情较重型轻。实验室检查血象–SAA：重度全血细胞减少，重度正细胞正色素性贫血，R.C0.005，15×109/L，WBC2×109/L，N:0.5×109/L，L↑，BPC20×109/L。–NSAA：全血细胞↓骨髓象–SAA：多部位增生重度减低，粒、红、巨明显减少，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高–NSAA：多部位增生减低，可见较多脂肪滴，粒、红、巨减少，淋、网、浆细胞比例增高骨髓活检造血组织均减少：图片1、图片2再障血象（低倍镜）全血细胞减少，L↑再障骨髓象（低倍镜）骨髓非造血细胞明显增多，如网、浆、肥大细胞等再障骨髓象（油镜）以淋巴、组织嗜碱等非造血细胞增生为主骨髓活检（低倍镜）造血组织明显减少骨髓活检（高倍镜）以脂肪细胞为主发病机制检查CD4+细胞：CD8+细胞比值减少Th1：Th2型细胞比值增高CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞比例增高血清IL-2、IFN-、TNF水平增高骨髓细胞染色体核型正常骨髓铁染色示贮存铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性，溶血检查阴性诊断AA诊断标准–全血细胞减少，R.C0.01，L↑–一般无肝、脾肿大–骨髓多部位增生减低（正常50%）或重度减低（正常25%），造血细胞减少，非造血细胞增多，骨髓小粒空虚（活检见造血组织均匀减少）–除外引起全血细胞减少的其他疾病AA分型诊断标准SAA-I（AAA）–发病急、贫血进行性加重，常伴严重感染、出血。–血象具备下述三项中二项：•R.C15×109/L；•N0.5×109/L；•BPC20×109/L。–骨髓增生广泛重度减低。如N：0.2×109/L则为极重型再障AA分型诊断标准NSAA（CAA）–指达不到SAA-I型诊断标准的AASAA-II型–NSAA病情恶化，临床、血象、骨髓象达到SAA-I型的诊断标准。AA鉴别诊断一、其他类型AA1.遗传性：如家族性增生低下性AA、胰腺功能不全性AA、及范可尼(FA）：又称先天性AA：各条常染色体隐形遗传使范可尼干祖细胞质异常不能抵抗氧自由基攻击。一或三系异常，伴色素沉着，器官发育不全，骨骼畸形，FA基因+，丝裂霉素易致染色体断裂。可发展为MDS、白血病、各种肿瘤。2.继发性AA:药物、理化、肾衰、败血症、肿瘤浸润骨髓AA鉴别诊断与其他全血细胞减少鉴别：1（PNH）:干细胞基因突变→（骨髓或外周血）红粒单淋膜的CD55CD59(最重要的锚链膜蛋白,下降使细胞对补体敏感)表达下降(衰变加速因子DAF是CD55),→CD55对C3C5转化酶抑制作用减弱,CD59阻止C9转为膜攻击复合物的作用减弱,睡眠酸使补体活性更强→膜破损。临床表现+酸（ham）、蔗糖、热、蛇毒（COF试验）、微量补体溶血（mCLST）实验阳性，含铁血黄素尿两项或一项+血管内溶血或CD55CD59↓AA鉴别诊断2（MDS-RA）：也可以有网织低，增生低。但有病态造血，骨髓有核红细胞糖原染色PAS+，早期髓系抗原CD13CD33CD34↑，染色体核形异常，姐妹染色单体分化染色（SCD）阴性。祖细胞集蔟增多集落减少。AA鉴别诊断4自身抗体介导的全血细胞减少，增生低，如Evans综合征（自免溶+血小板少）及免疫相关全血少，但有自身抗体，网织、中性粒、红系比例不低且见红系造血岛。Th2↑，CD5+B细胞、白介4、10均↑。激素、大量静丙有效。AA鉴别诊断5急性造血功能停滞：见于溶贫和发热患者，三系少，网织为零，片尾见巨大原红，一个月自行恢复。6急性白血病（AL）：见原始恶性细胞增多，形态学、染色体、基因异常。7间变性大细胞淋巴瘤和恶性组织细胞病：非感染性高热，衰竭，肝脾淋巴节大，黄疸，出血重，活检、多部位骨穿见异常淋巴或组织细胞。MDS-RA骨髓象红系等病态造血为主急性白血病骨髓象原始幼稚细胞增生恶性组织细胞病骨髓象可见异常组织细胞再障治疗一、支持治疗–保护措施•预防感染、防止出血、杜绝接触危险因素、心理护理–对症治疗•纠正贫血•控制出血•控制感染•护肝治疗AA免疫抑制剂获得及治疗机理11.用人的淋巴细胞或胸腺细胞免疫马兔羊猪获得相应抗血清，经人的红细胞、及血小板吸附去除抗血小板抗体，层析提出Ig,是对免疫活性细胞和造血细胞具有多种作用的多克隆生物性免疫抑制剂，阻断淋巴细胞表面抗原CD25、CD2、CD3而减少补体介导的细胞毒作用，解除Ts细胞（Tac+HLA-DR+细胞）对造血的抑制。还具有致丝裂原作用，能促进淋巴细胞增长淋巴因子IL-2等的分泌，也刺激基质细胞刺激因子合成，直接作用干祖细胞表面受体如CD45促进增殖，是多克隆，多效应，双相平衡剂。有副作用：克隆病，血管通透，血压异常气管痉挛溶血，复发，肉瘤等。AA免疫抑制剂获得及治疗机理22.CsA:11个氨基酸，全部AA，至少3个月-1年，副作用：肝肾牙龈消化道，化验调剂量，不增加感染，对造血无毒性，有效率50%，多联合用药。可3-6mg/D/Kg,减轻副作用。机理：抑制Tc,调整CD4：CD8比例，抑制负性因子，促进刺激因子。3.大量静丙：出血感染首选。二、针对发病机制的治疗（一）、免疫治疗–1、抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG），主要用于SAA，皮试•马：ALG10～15mg/(kg.d)×5天•免：ATG3～5mg/(kg.d)×5天•注：静脉滴注ATG不宜太快，小剂量维持滴12～16小时，皮试，用激素，可与环胞素合用。–2、环胞素•适应全部AA，6mg(kg.d)×1年•注：个体化，调量防脏损，龈生，消化道反应。–3、CD3单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（MMF），环磷酰胺，甲泼尼龙等治疗SAA（二）促造血治疗雄激素——适用于全部AA–司坦唑醇（康力龙）2mgtid.–十一丙酸睾酮（安雄）40～80mgtid.–达那唑0.2tid.–丙酸睾丸酮100mg肌注qd.造血生长因素——适用全部AA，特别是SAA–粒-单系集落刺激因素（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF）5ug/kg.d–促红细胞生成素（EPO）50～100u/(kg.d)（三）造血干细胞移植背景知识移植过程适应症:40岁无感染无并发症AA思考题临床表现诊断依据鉴别诊断治疗方法