第四章醇、酚、醛、酮、醚类药物的性质

第四章醇、酚、醚、醛、酮类药物分析主讲：游幸晖知识目标•掌握醇类药物的鉴别试验、杂质检查、含量测定的原理、方法及结果判断；•掌握酚类药物（苯酚、甲酚）、醚类药物（盐酸苯海拉明、麻醉乙醚）的结构、性质及鉴别试验、杂质检查、含量测定的原理、方法和结果判断；•熟悉醇类药物（乙醇、甘油、甘露醇、山梨醇、二巯丙醇）的结构和性质；•熟悉醛类药物（水合氯醛、乌洛托品）的结构、性质及鉴别试验、杂质检查、含量测定的原理、方法和结果判断；•熟悉酮类药物的鉴别试验；•了解酮类药物（扑米酮、月桂氮卓酮、吡喹酮）的结构、性质及杂质检查、含量测定的方法。重点、难点•重点醇类药物（乙醇、甘油、甘露醇、山梨醇、二巯丙醇）、酚类药物（苯酚、甲酚）、醚类药物（盐酸苯海拉明、麻醉乙醚）、醛类药物（水合氯醛、乌洛托品）的鉴别试验、杂质检查、含量测定的原理、方法和结果判断。•难点醇类药物中甘露醇、酚类药物中苯酚的含量测定的原理、方法和结果判断。章节结构•醇类药物的分析•酚类药物的分析•醚类药物的分析•醛类药物的分析•酮类药物的分析醇类药物的分析•典型药物的结构与性质•鉴别试验•杂质检查•含量测定典型药物的结构与性质•结构典型的药物主要有乙醇、甘油、甘露醇、山梨醇、二巯基乙醇等，其结构分别为：乙醇CH3CH2OHH2CH2CH2COHOHOH甘油(HO)H2CCCCCCH2(OH)HOHHOHOHHOHH甘露醇(HO)H2CCCCCCH2(OH)OHHHOHOHHOHH山梨醇SHCH2CHCH2OHSH二巯丙醇本类药物为有一个或多个氢原子被羟基（—OH）或巯基（—SH）取代的脂肪族有机化合物。乙醇：75%医用乙醇，作为消毒外用；95%药用乙醇，作为辅料添加进药品里面甘油：一般用于食品加工业中，作为甜味剂和保湿剂甘露醇：作为利尿剂、脱水药山梨醇：治疗脑水肿和青光眼二巯丙醇：重金属解毒剂•性质1.醇羟基的氧化反应醇类化合物遇到氧化剂，如高锰酸钾、碘或高锰酸钠等氧化剂均能脱氢，发生氧化反应，生成醛或酮。2.酯的形成反应醇类化合物可与含氧的无机酸或有机酸、酰卤、酸酐反应，生成酯的衍生物。鉴别试验•碘仿反应•乙酰化反应•显色反应鉴别试验——碘仿反应•凡具有或经过反应能产生乙酰基（）的羰基化合物，都能发生碘仿反应。CH3CO《中国药典》2005年版中对乙醇的鉴别是这样记叙的：取本品1ml，加水5ml与氢氧化钠试液1ml后，缓缓滴加碘试液2ml，即发生碘仿的臭气，并发生黄色沉淀。这主要是因为：乙醇分子结构中的羟基在碱性条件下可被次碘酸盐氧化成乙醛，乙醛再与碘发生碘仿反应，乙醛再与碘繁盛碘仿反应，产生碘仿臭气和黄色沉淀，可用于鉴别。OHHCOONaNaICHINaOHIOHCHCH232235564例鉴别试验——乙酰化反应利用醇类的羟基与酸酐反应生成酯的衍生物，并通过测定衍生物的熔点对药物进行鉴别。乙酰化就是将有机化合物分子中的氮、氧、碳原子上引入乙酰基CH3CO-的反应。常用氯乙酰和醋酸酐等作为乙酰化剂。《中国药典》2005年版对甘露醇的鉴别反应是这样记叙的：取本品约0.5g，置试管中，加醋酐3ml，缓缓滴加吡啶1ml，混匀，置水浴中加热30分钟，并时时振摇，放冷，倾入20ml冰水中，用玻璃棒摩擦容器内壁，至结晶析出，滤过，结晶分别用水与乙酸乙酯各5ml洗涤，加乙醚—乙酸乙酯（1：1）约10ml，温热使溶解，放冷，静置待结晶析出，取结晶在90℃干燥后，依法测定，熔点为120～125℃。这主要是利用甘露醇与醋酐反应后，得到乙酰化物，熔点为120～125℃。例鉴别试验——显色反应•醇类药物能与某些试剂发生显色反应，用于鉴别。•《中国药典》2005年版中甘露醇的鉴别试验：取本品的饱和水溶液1ml，加三氯化铁试液与氢氧化钠试液各0.5ml，即生成棕黄色沉淀，振摇不消失，滴加过量的氢氧化钠试液，即溶解成棕色溶液。•《中国药典》2005年版中山梨醇的鉴别试验：1.取本品约50mg，加水3ml溶解后，加新制的10%儿茶酚溶液3ml，摇匀，加硫酸6ml，摇匀，即显粉红色。2.取本品1滴，加水2ml使溶解，加醋酸铅试液数滴，即生成黄色沉淀。例杂质检查•甘油中脂肪酸与酯类的检查•甘露醇中草酸盐的检查•山梨醇中还原糖的检查甘油中脂肪酸与酯类的检查——方法取本品40g，加新沸过的冷水40ml，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）10ml，摇匀后，煮沸5min，放冷，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（0.1mol/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定的结果用空白试验校正，消耗氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）不得过4.0ml。甘油中脂肪酸与酯类的检查——方法分析本法属于比较法。即利用脂肪酸与酯类杂质与定量过量的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）发生酸碱中和反应和酯水解反应，剩余的氢氧化钠滴定液用盐酸滴定液（0.1mol/L）滴定，同时将滴定的结果用空白试验校正。通过控制氢氧化钠滴定液的消耗量，即可控制甘油中脂肪酸与酯类杂质的限量。甘露醇中草酸盐的检查——方法取本品1.0g，加水6ml，加热溶解后，放冷，加氨试液3滴与氯化钙试液1ml，摇匀，置水浴中加热15min后，取出放冷；如发生浑浊，与草酸钠溶液【取草酸钠0.1523g置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻苦，摇匀。每1ml相当于0.1mg的草酸盐（）】2.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。242OC甘露醇中草酸盐的检查——方法分析本法属于杂质检查法中的对照法。是利用在氨试液条件下，草酸盐和氯化钙试液作用生成草酸钙浑浊，与一定量的标准草酸盐溶液在相同条件下产生的浑浊比较，即可检查甘露醇中草酸盐杂质是否超出规定的限量。422242OCaCCaOC山梨醇中还原糖的检查——方法取本品10.0g，置400ml烧杯中，加水35ml使溶解，加碱性酒石酸铜试液50ml，加盖玻璃皿，加热使在4～6分钟内沸腾2分钟，立即加新沸过的冷水100ml，用105℃恒重的垂熔玻璃坩埚滤过，用热水30ml分次洗涤容器与沉淀，用热水30ml分次洗涤沉淀，于105℃干燥至恒重，所得氧化亚铜重量不得过67mg。山梨醇中还原糖的检查——方法分析本法属于杂质检查法中的比较法。是利用还原糖在一定条件下，与碱性酒石酸铜试液发生氧化还原反应，将生成的氧化亚铜进行过滤、洗涤、干燥、称重，通过控制氧化亚铜的重量，即可控制山梨醇中还原糖的限量。含量测定利用醇类药物能被氧化的性质，本类药物通常采用氧化还原滴定法测定其含量。比如甘油、甘露醇、山梨醇等均采用高碘酸钠或高碘酸钾法，二巯丙醇采用碘量法。现以甘露醇为例进行说明：含量测定——方法取本品0.2g，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取10ml，置碘瓶中，精密加热高碘酸钾溶液【取硫酸溶液（1→20）90ml与高碘酸钾溶液（2.3→1000）110ml混合制成】50ml，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10ml，密塞，放置5分钟，用硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）相当于0.9109mg的。6146OHC含量测定——方法分析•原理甘露醇在酸性条件下与定量过量的高碘酸钠发生氧化还原反应，剩余的高碘酸盐和反应生成的碘酸盐与碘化钾反应，生成单质碘，以淀粉为指示剂，用硫代硫酸钠滴定液滴定单质碘，并将滴定的结果用空白试验校正。反应式如下：OHHIOHCOOHHCHOIHNOOHCHCHOHOHCH232324254255)(OHIHIIO2244487OHIHIIO2233365642322222OSNaNaIOSNaI含量测定——方法分析•含量计算甘露醇的含量测定方法系剩余滴定法，故应采用下式计算：。%100SFTVV%）（甘露醇供空酚类药物的分析•典型药物的结构与性质•鉴别试验•杂质检查•含量测定典型药物的结构与性质•结构酚类药物在临床上主要用于消毒防腐，典型的药物有苯酚、甲酚各异构体的混合物（邻甲酚、间甲酚、对甲酚），其结构分别为：OH苯酚OHCH3邻甲酚CH3OH间甲酚OHCH3对甲酚苯酚：用于杀菌止痒甲酚：用于消毒典型药物的结构与性质•性质1.与三氯化铁的显色反应：具有酚羟基的化合物，通常与三氯化铁提供的三价铁离子形成有色的配位化合物而显色。2.与溴的取代反应在水或碱性溶液中，与溴反应，得到邻、对位均被取代的卤代酚，并出现白色沉淀现象。（如溴水过量，生成黄色沉淀）鉴别试验•与三氯化铁的显色反应•与溴的加成反应•红外吸收光谱法鉴别试验——与三氯化铁的显色反应•苯酚的鉴别试验：取本品0.1g，加水10ml溶解后；取溶液5ml，加三氯化铁试液1滴，即显蓝紫色。•甲酚的鉴别试验：取本品的饱和水溶液，加三氯化铁试液，即显易消失的蓝紫色。鉴别试验——与溴的加成反应•苯酚的鉴别试验：取本品0.1g，加水10ml溶解后，取溶液5ml，加溴试液，即生成瞬间溶解的白色沉淀，但溴试液过量时，即生成持久的沉淀。•甲酚的鉴别试验：取本品的饱和水溶液，加溴试液，即析出淡黄色的絮状沉淀。鉴别试验——红外吸收光谱法•苯酚或甲酚的红外吸收光谱均应与对照的图谱一致。•具体操作方法与对照图谱见《药品红外光谱图集》杂质检查•酚类药物《中国药典》2010年版规定均应检查不挥发物杂质。•苯酚中不挥发物的检查：取本品5.0g，置水浴上蒸发挥干后，在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得超过2.5mg。含量测定酚类药物的含量测定通常采用溴量法。即利用加入定量过量的溴滴定液与酚类药物发生溴代反应，过量的溴滴定液用碘化钾还原，析出的单质碘再用硫代硫酸钠滴定液滴定。在此以苯酚为例进行说明：含量测定——方法取本品约0.75g，精密称定，至500ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取25ml，置碘量瓶中，精密加溴滴定液（0.1mol/L）30ml，再加盐酸5ml，立即密塞，振摇30分钟，静置15分钟后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液6ml，立即密塞，充分振摇后，加氯仿1ml，摇匀，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.1mol/L）相当于1.569mg的。OHC66含量测定——方法分析•原理本法是利用定量过量的溴与有机药物发生溴代反应、加成反应及氧化反应，过量的溴用碘化钾还原，析出的碘用硫代硫酸钠滴定液滴定。反应方程式如下：OH+3Br2OHBrBrBr+3HBr2222IBrIBrNaIOSNaOSNaI226426422含量测定——方法分析•含量计算苯酚的含量测定方法系剩余滴定法，故采用下式计算：%100SFTVV%）（苯酚供空含量测定——方法分析•注意事项：①因为溴易挥发，通常用定量的溴酸钾与过量的溴化钾配成的水溶液作为滴定液。测定时，在盛供试品的酸性溶液中溴酸钾与溴化钾发生反应，生成定量的溴，再与供试品作用。②利用本法测定药物含量时，通常是在相同的条件下做空白试验，以消除仪器、试剂及溴挥发引起的误差，且可根据空白返滴定与供试品返滴的体积的差数计算出供试品中被测物的含量，且因为做了空白试验，溴滴定液的浓度不需标定。含量测定——方法分析③为防止游离溴和碘的挥散逸失，通常在碘瓶的瓶口处加水或用碘化钾溶液封闭。④在光或热作用下，氢溴酸、氢碘酸易被空气氧化，因此，应置于冷暗处放置。⑤在进行溴代反应时，常加入少量氯仿或其它有机溶剂，溶解生成的溴代物，以减少溴代物沉淀包藏溴及吸附碘而引起的误差，且便于终点观察。醚类药物的分析本类药物常用的有盐酸苯海拉明和麻醉乙醚。主要介绍盐酸苯海拉明的鉴别试验和含量测定以及麻醉乙醚的杂质检查盐酸苯海拉明：能消除各种过敏症状。其中枢抑制作用显著，但不及盐酸异丙嗪；尚具有镇静、防晕动及止吐作用，也有抗胆碱作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。用于各种过敏性皮肤疾病，如荨麻疹、