高氨血症---副本---副本---副本

高氨血症陆相朋河南中医药大学第一附属医院血氨的代谢主要来源氨基酸脱氨基作用产生的氨是血氨主要来源,胺类及核苷酸碱基分解也可以产生氨肠道吸收的氨氨基酸在肠道细菌作用下产生的氨尿素经肠道细菌尿素酶水解产生的氨(尿素肠肝循环)肾小管上皮细胞分泌的氨血氨的代谢氨的转运丙氨酸-葡萄糖循环肌肉中氨以无毒的丙氨酸形式运输到肝肝为肌肉提供葡萄糖谷氨酰胺的运氨作用在脑、肌肉组织中，谷氨酰胺合成酶催化谷氨酸和NH3合成谷氨酰胺，由血液运输到肝和肾后由谷氨酰胺酶再分解为氨和谷氨酸，从而进行解毒。CartonpicturefromBaidu血氨的代谢氨的去路尿素循环在肝内合成尿素排出体外（最主要去路）合成非必需氨基酸及其它含氮化合物（嘌呤、嘧啶等）合成谷氨酰胺肾小管泌氨分泌的NH3在酸性条件下生成NH4+，随尿排出CartonpicturefromBaidu高氨血症由于尿素循环障碍、氨基酸代谢异常或其他疾病导致体内血氨增加引起的疾病，称为高氨血症。本病临床表现缺乏特异性,易造成误诊、漏诊血氨检测是疾病诊断的关键CartonpicturefromBaidu高氨血症血氨参考值《诸福棠实用儿科学》血氨正常值：27～82umol/L《遗传代谢病手册》乔治·霍夫曼新生儿血氨＞150umol/L、婴儿~成人＞80/100umol/L高氨血症的病因后天获得性多见于急慢性肝炎，肝衰，胆道闭锁及严重肾功能不良等后天性疾病。新生儿一过性高氨血症药物：丙戊酸、环磷酰胺营养障碍：精氨酸缺乏症、肉碱缺乏杨艳玲.血氨检测有助于脑病、肝病的病因诊断[J].中国医刊,2006高氨血症的病因杨艳玲.血氨检测有助于脑病、肝病的病因诊断[J].中国医刊,2006先天遗传性尿素循环障碍（最常见病因）-原发性高氨血症的IEM有机酸尿症：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症Ⅱ型、生物素酶缺陷等-代谢产物抑制尿素循环酶活性肉碱及脂肪酸代谢障碍（SCAD、MCAD、VLCAD）线粒体病：丙酮酸脱氢酶复合物缺陷赖氨酸尿性蛋白不耐受症鸟氨酸-δ-转氨酶缺乏症高血氨高胰岛素综合征-谷氨酸消耗增加IEM继发性肝硬变如：肝豆状核变性、半乳糖血症、果糖不耐症、酪氨酸血症I型乙酰辅酶A缺乏尿素循环底物缺乏高氨血症危害氨对神经系统及肝脏有很强的毒性NH3OzanneB,etal.Thresholdfortoxicityfromhyperammonemiaincriticallyillchildren[J].JHepatol,2012,56（1）：123-128.高氨血症临床表现新生儿期起病生后蛋白质饮食出现症状,表现为拒乳、呕吐、呼吸急促、嗜睡、深昏迷,常有惊厥发作。可有肝脏肿大、肌张力增高或低下儿童期起病急性高氨血症表现为呕吐、神经精神症状如共济失调、神志模糊、焦虑、易激惹和攻击性行为等,可出现嗜睡甚至昏迷,也可表现为厌食和头痛。慢性高氨血症则主要表现为进行性脑变性症状,可有体格发育不良及智能低下。症状多较轻,呈间歇性发作高氨血症诊断血氨测定血氨升高是诊断高氨血症的主要标准其他生化检查如肝肾功、血糖、血气、乳酸、电解质等测定辅助诊断氨基酸定量分析判断尿素循环酶缺陷的部位,瓜氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸等；谷氨酰胺，丙氨酸和天冬酰胺的血浆浓度经常继发性升高尿有机酸测定尿中乳清酸、尿嘧啶区分CPS1缺乏或NAGS缺乏与OTCD；ASL缺乏尿中精氨酸琥珀酸增高；协助诊断伴有高氨血症的有机酸尿症基因诊断及产前诊断特殊组织酶活性测定分子检测无法确诊时可行酶活性测定肝细胞CPS1，NAGS或OTC成纤维细胞ASL，ASS1或ORNT1红细胞ARG1尿素循环五种催化酶：氨甲酰磷酸合成酶I（CPS1）鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）精氨酰琥珀酸合成酶（ASS1）精氨酰琥珀酸裂解酶（ASL）精氨酸酶（ARG1）一种辅因子产生酶：N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）两种氨基酸转运蛋白：鸟氨酸转运体（ORNT1）天冬氨酸/谷氨酸载体（Citrin）UreaCycleDisordersOverview.GeneReviews®[Internet].LastUpdate:June22,2017.尿素循环障碍患病率UCD的发病率至少为1：35,000；酶活性的部分缺陷可能使发病率更高不同类型UCD估计发病率氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症又称为高氨血症1型较罕见的常染色体隐性遗传病CSP1基因位于2q35CPS1只存在肝脏的线粒体内CPS1缺乏导致血氨显著增高(＞150µmol/L）谷氨酸、谷氨酰胺蓄积瓜氨酸、精氨酸降低尿中乳清酸、尿嘧啶正常或降低氨甲酰磷酸合成酶（CPS1）缺乏症临床表现可任何年龄发病，严重程度与酶缺陷程度、血氨水平及合并症相关新生儿型：常生后数天发病，病情重，反应差，喂养困难、呕吐、惊厥、意识障碍、脱水、代酸、呼碱、酮症、肝损伤等异常，可迅速进展为昏迷、呼衰，死亡率高。迟发型：常于婴儿期起病，临床表现轻重不等，多表现生长发育障碍、行为异常、肝大、胃肠道症等状。儿童期及成人多表现为精神障碍、烦躁易怒、发作性呕吐，常因高蛋白饮食、饥饿、发热等诱发急性发作，神经系统损害可为进行性，如不能早期治疗预后不良。鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症又称为高氨血症2型（病例1）UCD最常见类型（约50%）X连锁遗传，男女发病率大致相同OTC基因位于Xp21.1OTC仅在肝脏和小肠粘膜OTC缺乏血氨持续或间歇增高部分瓜氨酸、精氨酸降低谷氨酸、谷氨酰胺蓄积尿中乳清酸、尿嘧啶显著增加鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症临床表现轻重不等，个体差异性大，多表现脑病及肝病新生儿期：约占1/3，表现为惊厥、呕吐、昏迷等，起病急，诊断困难，死亡率极高。（尤其是男性患儿）迟发型：个体差异较大，多于婴幼儿期起病。初次发病之前无特异症状，智力发育正常，也有少数患者成年后发病，甚至有的OTC基因携带者终身不发病。发热、饥饿、感染、手术等应激状态时，由于肌肉蛋白分解增加，可能导致高氨血症的急性发作。精氨酰琥珀酸合成酶（ASS1）缺乏症又称为瓜氨酸血症1型（病例2）少见，常染色体隐性遗传病ASS1基因位于9q34-qter存在全身组织ASS1缺乏血氨增高瓜氨酸显著增高精氨酸降低谷氨酸、谷氨酰胺增高尿中乳清酸、尿嘧啶增加精氨酰琥珀酸合成酶（ASS1）缺乏症临床表现严重程度与酶缺陷程度相关，个体差异显著经典型（全身性ASS1缺乏）：多新生儿期起病，表现喂养困难、呕吐、惊厥、四肢强直、意识障碍，死亡率高，存活者多脑萎缩、智力运动损害晚发型（肝脏ASS1缺乏）：青春期至成年发病，表现为精神行为异常，智力运动倒退、肝损伤，半数患儿有嗜豆倾向，急性发作可见意识障碍、昏迷、猝死。精氨酰琥珀酸裂解酶（ASL）缺乏症又称为精氨酰琥珀酸尿症罕见，常染色体隐性遗传病ASL缺乏血氨不同程度增高瓜氨酸增高精氨酸降低尿中精氨酰琥珀酸明显增高乳清酸、尿嘧啶轻度增加(假阴性)精氨酰琥珀酸裂解酶（ASL）缺乏症临床表现缺乏特异性，诊断困难早发型：在新生儿期、婴幼儿期起病，表现拒乳、呕吐、嗜睡、低体温、黄疸、惊厥、肝脏肿大等晚发型：儿童至成年发病，表现发育迟缓、智力落后、惊厥，脆发症（对精氨酸的补充有反应），心脏发育异常等精氨酸酶（ARG1）缺乏症又称为精氨酸血症少见，常染色体隐性遗传病ARG1存在肝脏(约占80%)和红细胞ARG1缺乏血氨正常或稍增高精氨酸增高（溶血、血标本被精氨酸污染）尿中乳清酸、尿嘧啶增加(假阴性)精氨酸酶（ARG1）缺乏症临床表现进行性神经系统损害为主，个体差异大，诊断更难严重者新生儿早期发病，惊厥、肝损害，死亡率高婴儿期至学龄前期发病症状复杂，多表现智力运动障碍，癫痫痉挛性瘫痪、共济失调较常见表现，常被误诊为脑瘫、神经变性病、小脑性共济失调Citrin蛋白缺乏症由于Citrin蛋白（天冬氨酸/谷氨酸转运载体）缺乏导致常染色体隐性遗传病SLC25A13（肝细胞线粒体内膜）Citrin将Asp从线粒体转运入细胞质内，提供尿素、蛋白和核酸合成的材料旁路途径在胞质中产生Asp以维持尿素循环的正常进行NADH蓄积-糖代谢异常Citrin蛋白缺乏症生化代谢紊乱胆红素（直接胆红素为主)、胆汁酸、γ-GT、ALT和AST升高，甲胎蛋白明显增高高氨血症，高乳酸血症，低血糖，血脂和凝血功能MS/MS:蛋氨酸、瓜氨酸、苏氨酸、赖氨酸和精氨酸增高；缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸下降；长链酯酰肉碱增高GS/MS：尿半乳糖，部分患者尿乳清酸、尿嘧啶增高，尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸升高Citrin蛋白缺乏症临床表型成人起病的瓜氨酸血症2型（CTLN2）多在青春期以后发病，以高氨血症导致的神经精神症状为突出临床表现，典型的症状为突然发作的定向障碍、意识丧失或者精神错乱、行为异常、记忆丧失，震颤、嗜睡、昏迷，预后不良。（饮酒或摄入甜食后诱发）婴儿肝内胆汁淤积症（NICCD）生后不久出现黄疸，持续时间长，大部分患儿黄疸出现早，有圆胖脸、肝大、生长发育迟缓。明显的偏食倾向，喜欢摄入鱼、肉、鸡蛋、牛奶、豆制品和沙拉酱等食物，而不喜欢米饭和面包等食品HHH综合征高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（HHH）综合征鸟氨酸转运体（ORNT1）缺乏导致鸟氨酸向线粒体内转运障碍致病罕见，常隐性遗传病SLC25A15基因突变血氨增高（假阴性）鸟氨酸增高鸟氨酸代谢产物同型瓜氨酸增高乳清酸、尿嘧啶增高HHH综合征临床表现•在任何年龄起病，10%起病于新生儿期，新生儿多在喂奶后发病，儿童和成年人多有厌食蛋白质饮食。•主要表现为高氨血症导致的神经症状，如智力发育落后、学习困难、偏瘫、癫痫。•肝脏增大，肝功异常尿素循环障碍特征分析疾病名称基因氨基酸（血液）乳清酸（尿液）临床特征氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症CPS1↓-N瓜氨酸↓-N精氨酸↓-N最严重的,反复发作,新生儿期迅速发生高氨血症常规方法不能确诊,依赖基因分析鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症OTC↓瓜氨酸↑↑男性严重,女患者表型差异大,与X染色体失活相关精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症ASS1↑↑瓜氨酸↓精氨酸↑高氨血症也可能非常严重,治疗比其他UCD更容易精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症ASL↑瓜氨酸↓精氨酸↑新生儿期出现快速发作的高氨血症,慢性肝脏肿大和转氨酶升高,结节性脆发症,通常对精氨酸补充有反应精氨酸酶缺乏症ARG1↑↑精氨酸↑↑痉挛性截瘫，并且会发展为震颤，共济失调和舞蹈病N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症NAGS↑谷氨酰胺↑丙氨酸N同CPS1缺乏症希特林蛋白缺乏症SLC25A13↑-N瓜氨酸↑蛋氨酸↑苏氨酸N新生儿肝内胆汁淤积、发育迟缓、血脂异常成人瓜氨酸血症II型HHH综合征SLC25A13↑↑鸟氨酸↑同型瓜氨酸N慢性神经认知缺陷，高氨血症危象或慢性肝功能障碍导致继发性高氨血症的IEMUreaCycleDisordersOverview.June22,2017.高氨血症曾健生.高氨血症相关遗传代谢病危重症.中国实用儿科杂志2015高氨血症治疗急性期治疗稳定期治疗肝移植或肝细胞移植高氨血症-急性期治疗一旦确定高氨血症，立即准备所有治疗措施，监测血氨动态，确保持续静脉点滴、静脉或动脉插管状态下，尽快转至专业治疗机构•立即停止蛋白质摄入，阻断血氨来源（完全限制蛋白不超24小时，防止内源性分解，肠外营养只含有必需的氨基酸作为氮源）•加快合成代谢：静滴10%含糖液，应用胰岛素促进合成，静滴脂肪乳（2-3g/kg/d）,能量摄入应高于25-30%高氨血症-急性期治疗药物排氨（＞100umol/L）苯乙酸钠或苯甲酸钠继发性高氨血症禁用补充精氨酸精氨酸血症、赖氨酸尿性蛋白不耐受症除外；注意低血压发生补充左卡尼汀、瓜氨酸（CPS,OTCD）、氨甲酰谷氨酸（可能对NAGS缺乏症、部分CPS1缺乏症和有机酸尿症有效）静脉补液，促进尿液氨排除电解质紊乱、脱水或液体超负荷甘露醇在治疗高氨血症引起的脑水肿方