孕激素专家共识看地屈孕酮在黄体支持中的作用

孕激素应用专家共识及地屈孕酮在黄体支持中的作用主要内容孕激素应用共识简介1地屈孕酮在ART的临床证据2循证到共识：关键信息解读3中华妇产科杂志2016，07共识特点及意义共识特点•共识旨在对妇科医生、产科医生以及生殖医学专科医生在预防、治疗流产及助孕周期黄体支持方面给出指导意见共识意义•妇科内分泌、生殖医学、生殖免疫学、产科学专家多学科角度•循证医学原则•重点突出•问题导向•临床实用孕激素应用的适应证•先兆流产•复发性流产再次妊娠•先兆早产•助孕周期–常规促排卵助孕治疗–IVF/ICSI鲜胚移植–冻胚移植：自然周期，促排卵周期，人工替代周期常规促排卵后的黄体支持方法排卵日当晚到排卵后4天内起始时间起始剂量用药增减停药时机•黄体支持2周后妊娠检测阴性•正常月经来潮并排除妊娠•维持用药至排卵后35天B超提示正常宫内孕者可逐渐减量或停药•提示异位妊娠则及时停药•地屈孕酮，每日20mg~40mg(分2~3次给药)•阴道用黄体酮：阴道微粒化黄体酮每日200mg-300mg(分2~3次给药)；黄体酮阴道缓释凝胶每日90mg，一次给药•肌注黄体酮，每日20mg一般认为给予上述剂量维持已足够常规IVF/ICSI新鲜胚胎移植孕激素补充取卵后当日或次日开始补充孕激素，建议不晚于第三天起始时间起始剂量用药增减停药时机•超声检查正常后可逐渐减量或直接停药•对持续用药者可用至孕8-10周•地屈孕酮每日40mg(分2次给药)•黄体酮阴道缓释凝胶每日90mg，一次给药；阴道微粒化黄体酮每日600mg(分3次给药)•肌注黄体酮，每日40mg如出现少量阴道流血，可酌情增加孕激素剂量自然周期冷冻胚胎移植的孕激素补充自然排卵或HCG诱发排卵均可在排卵后开始使用孕激素起始时间起始剂量停药时机•超声检查正常后可逐渐减量或直接停药•对持续用药者可用至孕8周-10周•推荐口服地屈孕酮每日20mg，分2次给药至D3胚胎移植后14天或D5胚胎移植后12天替代周期冷冻胚胎移植的孕激素补充胚胎移植前3天~4天(D3胚胎)或胚胎移植前5~6天(D5胚胎)起始时间起始剂量停药时机•若妊娠，可持续用药至孕10~12周•对于GnRHa降调节后的替代周期，其黄体支持与常规替代周期一样•口服地屈孕酮每日20mg+阴道用黄体酮凝胶每日90mg•阴道用黄体酮凝胶每日90~180mg，分2-3次给药;软胶囊每日600mg，分3次给药•肌注黄体酮每日40mg主要内容共识ART部分简介1地屈孕酮在ART的临床证据2循证到共识：关键信息解读3•1373例IVF病例（23-42岁，鲜胚移植周期）–A组(n＝422)：地屈孕酮（达芙通）10mgpobid–B组(n＝482)：阴道用孕酮凝胶（雪诺酮）90mgpvqd–C组(n＝459)：微粒化孕酮胶囊（安琪坦）200mgpvtid•黄体支持自胚胎移植当天开始，使用至妊娠12周地屈孕酮vs.阴道凝胶、黄体酮胶囊RCTGaneshAetal.FertilSteril.2011三组间妊娠率和流产率无显著差异地屈孕酮与阴道凝胶、黄体酮胶囊RCT研究妊娠率和流产率GaneshAetal.FertilSteril.2011地屈孕酮vs.Crinone•入组条件：18-45岁，BMI＜35kg/m2，GnRH激动剂方案，IVF3周期•排除标准：功能失调性子宫出血史、反复流产（三次或三次以上自然流产）、急性泌尿生殖系统疾病、冷冻胚胎移植及黄体酮产品过敏史•地屈孕酮组：取卵日起口服地屈孕酮2×10mg至第10周•对照组：取卵日起90mgCrinone凝胶至第10周GnRHa激动剂方案随机参与实验者地屈孕酮N=415Crinone凝胶组N=416EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology2015持续妊娠率地屈孕酮组和Crinone组持续妊娠率无差异（28.1%vs30.3%，P=0.5)EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology2015自然周期冻胚移植不同黄体支持方案比较•目的：比较自然周期冻胚移植(FET)不同黄体支持方案•方法：回顾2011.1-2013.3北医三院生殖中心自然周期冻胚移植2248周期，排卵日内膜厚度8～12mm，A型–口服地屈孕酮组（20mgbid）:1967周期–肌注黄体酮组（40mgqd）:281周期•比较各组患者的临床妊娠率、着床率、异位妊娠率、流产率及活产率杨蕊中华医学杂志2014临床结局比较•地屈孕酮组临床妊娠率(43.26％比38.79％)、胚胎种植率(25.76％比21.13％)偏高，流产率偏低(17.27％比22.02％)，无统计学差异•两组异位妊娠率、早产率、活产率(43.26％比38.79％)无统计学差异杨蕊中华医学杂志2014冻胚移植周期不同黄体支持比较•1643例FET周期进行回顾性分析•患者按所采用的治疗方案不同进行分组：–A组：自然周期A(I)：口服地屈孕酮10mgtidp.o（n=358）A(II)：肌注黄体酮60mgqdim（n=634）–B组：HRT周期B(I)：口服地屈孕酮20mgbidp.o+补佳乐6-8mg/天（n=185B(II)：肌注黄体酮60mgqdim+补佳乐6-8mg/（n=466）•分别比较A、B两组中Ⅰ和Ⅱ方案对临床结局的影响JSouthMedUniv,2013,33(6):861-865临床结局A、B两组的两种黄体支持方案，临床妊娠率、胚胎种植率、早期流产率、异位妊娠率、继续妊娠率均无统计学差异（P0.05）JSouthMedUniv,2013,33(6):861-865FET周期黄体支持中可用地屈孕酮片替代黄体酮针剂激素替代冻胚移植周期的黄体支持方案比较纳入1500个FET周期,月经D3起口服补佳乐4-8mg/d转化日随机分为2组（1:1）•A组：地屈孕酮20mg+黄体酮阴道缓释凝胶90mg•B组：地屈孕酮20mg+肌肉注射黄体酮40mg19YangWang,YunSun.PLoSOne.2015活产率、临床妊娠率、种植率、流产率和异位妊娠率均无统计学差异logistic回归：活产率1.036（0.829–1.295）、临床妊娠率0.971（0.785–1.200）、流产率0.919（0.595–1.420）和异位妊娠率0.649（0.261–1.614）主要内容共识ART部分简介1地屈孕酮在ART的临床证据2循证到共识：关键信息解读3药理特性独特，带来良好的疗效及安全性1.KuhlH.Climacteric2005;8(Suppl1):3-63;2.SchindlerAEetal.Maturitas2009;65(Suppl1):S3-S11;3.DydrogesteroneCCDS.23June2015.4.StanczykFZ,etal.EndocrRev2013;34(2):5..PaulsonRJetal.JClinEndocrinolMetab.20146.达芙通说明书.20140115.•通过光技术获得的地屈孕酮，可增强孕激素效应(改善生物利用度以及孕酮受体的特异性亲和力)1,2•地屈孕酮的口服生物利用度为28%3；口服用微粒化孕酮的生物利用度5%4，而孕酮阴道栓剂的生物利用度为4%～8%5•地屈孕酮口服后吸收迅速，地屈孕酮和DHD分别在0.5和2.5小时后达峰•地屈孕酮可持久、稳定发挥作用(平均终末半衰期为5～7小时)3肝脏安全性1.SchindlerAE,etal.Maturitas2008;61(1-2):171-180.2.黄体支持与孕激素补充共识.生殖与避孕.2015,35(1):1-8.3.Utrogestan200mgvaginalcapsules.SPC.UK30April2013.地屈孕酮阴道微粒化黄体酮低于口服微粒化黄体酮10~20倍的剂量发挥药效1仍需在肝脏中发生代谢3口服微粒化黄体酮需要较大剂量、副作用大，经肝脏代谢分解后产生的代谢产物多2肝脏安全性•研究设计：一项法国的前瞻性研究•入组人群：既往无肝脏病史，妊娠期诊断为肝内胆汁淤积综合征的孕妇50名•试验结果：ICP发病前使用口服微粒化黄体酮的比例要高于正常孕妇•研究结论：口服微粒化黄体酮与妊娠期胆汁郁积增加具有相关性P0.01；OR=3.16；95%CI=1.29-7.8064%36%0%20%40%60%80%患者比例(%)ICP前服用微粒化黄体酮未服用微粒化黄体酮的正常孕妇HEPATOLOGY.1997;26:358-364孕激素临床应用要点•本共识涉及的需要孕激素使用的情况，均不建议把孕激素监测作为常规评估指标•共识推荐：孕8-10周前可选择动态监测血β-hCG，以了解胚胎发育情况为什么不推荐监测孕酮•孕早期正常孕妇体内孕酮水平（孕酮单位换算：ng/ml×3.12nmol/ml或nmol/ml×0.32=ng/ml）1.SchindlerAE.Firsttrimesterendocrinology:consequencesfordiagnosisandtreatmentofpregnancyfailure.GynecolEndocrinol2004;18:51–57.2.JärveläIY,etal.EffectofrisinghCGlevelsonthehumancorpusluteumduringearlypregnancy.HumReprod.2008Dec;23(12):2775-81•孕早期（12周前），妊娠黄体在hCG作用下产生孕酮•在此期间，循环内源性孕激素并不随hCG的升高而升高，往往保持稳定甚或降低