细胞黏附分子与肿瘤转移

细胞黏附分子与肿瘤转移细胞黏附分子（Celladhesionmolecules，CAM）是由细胞合成的介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类糖蛋白分子，一般分布于细胞表面或细胞外基质中。细胞黏附分子参与细胞的信号转导与活化、细胞的伸展和移动、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程。细胞黏附分子表达异常或功能丧失在肿瘤的转移过程中起着非常重要的作用。恶性肿瘤最主要的特点是具有很强的浸润和转移能力，死亡的癌症患者中90%以上都是死于肿瘤转移。肿瘤转移（Tumormetastasis）是一个复杂的级联反应：肿瘤细胞首先从原发部位脱落，穿透基膜侵入基质，并最终进入血管或淋巴管，经血液循环或淋巴循环传播到其他部位，与内皮细胞发生粘附并穿透血管进入组织生长，形成继发肿瘤。肿瘤细胞在转移过程中的存活率很低，一般超过10,000个细胞中才会有一个在远端组织形成新的继发灶肿瘤的显著特点是生长不受控制，增殖分化异常，易侵袭到周围组织并向远处转移。肿瘤的转移是一个多步骤过程，在此过程中，肿瘤细胞与血管及淋巴管基底膜的黏附是非常重要的。细胞黏附分子表达异常或功能丧失在肿瘤的转移过程中起着非常重要的作用正常细胞表面存在许多介导细胞-细胞以及细胞-胞外基质间粘附的粘附分子（Celladhesionmolecule，CAM），而肿瘤细胞表面的粘附分子往往表达异常导致其粘附能力下降，细胞从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞。这些细胞通过分泌各种蛋白溶解酶，破坏细胞外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障进入间质形成肿瘤浸润。如研究发现大多数上皮性癌，如皮肤癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肝癌和肺癌等肿瘤细胞表面E-钙粘素的表达明显减少或缺失，细胞间附着减弱，肿瘤细胞与其他细胞脱离，导致肿瘤细胞浸润及转移。恶性肿瘤的转移途径主要有淋巴道转移、血道转移和种植性转移几种方式。1）淋巴道转移：肿瘤细胞进入淋巴管后，通常按淋巴流的方向被带到所属的淋巴结停留并增生，形成转移灶，并可依次传播至较远的淋巴结。有时由于引流的淋巴管阻塞，可形成逆行性转移。淋巴道转移是肿瘤尤其是癌最常见的转移途径，而且也出现得最早；2）血道转移：肿瘤细胞多侵入管壁较薄、压力较低的静脉，之后随血液循环途径运行。由于肝和肺分别是门静脉和腔静脉回流的终点，因此是血道转移的常见部位。大多数肿瘤先有淋巴转移，进而引起血道转移，而肉瘤多循血道转移。3）种植性转移：肿瘤细胞穿入胸、腹和脑脊髓膜腔，在体腔内形成的转移灶称为种植性转移，为胸腔、腹腔和颅腔脏器恶性肿瘤的一种常见散播方式。肿瘤转移一般遵循由近及远的规律，如淋巴转移首先在肿瘤附近的淋巴结内形成转移灶，许多肿瘤经血循环首先转移至肺，而胃肠道肿瘤多经门静脉系统转移至肝脏。多数的肿瘤转移具有一定的器官特异性，比如乳腺癌通常转移到骨、肝、脑和肺；肺癌、前列腺癌、肾癌和多发性骨髓等通常扩散到骨；而直肠癌则在初期就可能形成肝内转移灶。早在1889年，Paget通过分析肿瘤患者病死的资料，提出了肿瘤转移“种子和土壤（Seedandsoil）”假说，即肿瘤细胞只能转移到适合其生存的器官形成继发肿瘤。当前另一种流行的观点是，肿瘤的转移性播散是通过以血管系统的解剖结构为基础的纯力学因素实现的，或者说原发肿瘤和特定的继发器官之间的循环方式决定了转移的器官特异性。肿瘤转移的器官选择性的影响因素包括：肿瘤细胞的异质性；器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响；器官微环境内转移介质分子（生长因子、粘附分子和化学趋化因子）的影响等。肿瘤发生发展过程中由于细胞黏附分子的异常表达,打破了原有正常的黏附和抗黏附功能的平衡,致使肿瘤细胞从原发灶脱落,并增强了肿瘤细胞的移动性,进而发生侵袭转移。黏附分子与肿瘤的关系主要包括对肿瘤浸润和转移的影响，对杀伤细胞杀伤肿瘤的调节，以及临床上提供肿瘤诊断的辅助手段细胞黏附分子一、细胞黏附分子概述细胞黏附分子（Celladhesionmolecules，CAM）是指由细胞合成的介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类糖蛋白分子，分布于细胞表面或细胞外基质中。细胞黏附分子参与细胞的信号传导与活化、细胞的伸展和移动、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程。按黏附分子的结构特点，可分为：整合素家族、免疫球蛋白超家族、选择素家族、钙黏蛋白家族及其它未归类的黏附分子。1.整合素家族（Integrinfamily）整合素是一类介导细胞与细胞外基质黏附的细胞表面受体家族,由α和β两个跨膜亚基组成，以异源二聚体的形式表达于细胞表面。介导细胞与细胞外基质之间的黏附，此外还可与免疫球蛋白超家族分子结合介导细胞与细胞间的黏附，广泛影响细胞的生存、生长、增殖、分化、侵袭和转移等生物学行为，包括CD29、LFA-1（CD11a/CD18）、Mac-1（CD11b/CD28）等。2免疫球蛋白超家族（Immunoglobulinfamily，IgSF）与免疫球蛋白同源，具有与免疫球蛋白V样、C1或C2样区相似的折叠结构，其氨基酸组成也有一定的同源性。主要包括以下几个亚家族：细胞间黏附分子（Intercellularadhesionmolecule，ICAM）、血管细胞黏附分子（Vascularcelladhesionmolecule，VACM，CD106）以及同型黏附IgSF分子。主要有ICAM-1（CD54）、ICAM-2（CD102）、ICAM-3（CD50）、VCAM-1（CD106）MAdCAM-1和PECAM-1等。参与白细胞与内皮细胞的相互作用、淋巴再循环、T细胞的早期活化、黏附和增殖等重要功能。3、选择素（Selectins）选择素也称凝集素样细胞黏附分子（Lec-CAMs），包括一类表达于内皮细胞、白细胞和血小板表面的CAM。这些黏附分子影响循环白细胞在炎性区的内皮细胞上定位。选择素有3个家族成员：E-选择素（E-selectin，CD62E，原名内皮黏附分子-1）、L-选择素（L-selectin，CD62L，原名白细胞黏附分子-1）和P-选择素（P-selectin，CD62P，原名颗粒膜蛋白-140）。4.钙黏着素（Cadherins）包括上皮钙黏着素（E-cadherin）、神经钙黏着素（N-cadherin）和胎盘钙黏着素（P-cadherin），不仅为维持实体组织所必需，也是胚胎时期细胞发生重排的重要分子条件。成年组织结构的维持在很大程度上取决于钙依赖素结构和功能的完整性，通过同种亲和性介导同种细胞之间的黏附，维持各组织器官的形态。5其他细胞黏附分子除了整合素、IgSF、选择素和钙黏着素外，还有许多尚未归类黏附分子，包括某些血小板糖蛋白、CD36及CD44。CD44是一种多功能的跨膜透明质酸受体，在内皮细胞、上皮细胞、软骨细胞、纤维母细胞、白细胞表面表达，介导这些细胞与透明质酸黏附并调节细胞移动和细胞形态。黏附分子与肿瘤黏附分子与肿瘤的关系黏附分子参与肿瘤的浸润转移过程，调节杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，为临床提供肿瘤的诊断依据。对邻近正常组织的浸润及远处转移是恶性肿瘤一个重要生物学特征。目前已知肿瘤的浸润及转移与其黏附分子表达的改变有关。一方面，肿瘤细胞某些黏附分子表达的减少可以使细胞间的附着减弱，肿瘤细胞脱离与周围细胞的附着，这是肿瘤浸润及转移的第一步；另一方面，肿瘤细胞表达的某些黏附分子使已进入血液的肿瘤细胞得以黏附血管内皮细胞，造成血行转移。LFA-1/ICAM-1的相互作用可以介导杀伤细胞与肿瘤细胞的接触。多种肿瘤细胞表达ICAM-1分子，某些细胞因子可以促进ICAM-1的表达，从而增加肿瘤细胞对杀伤细胞的敏感性[9]。一些黏附分子的表达在正常细胞和肿瘤细胞或者不同类型的肿瘤细胞之间是不同的，从而可以区分出肿瘤细胞以及不同的类型。例如，在结肠癌发展时CD44表达增加，胰腺癌时可表达CD44（V5V6）。细胞黏附分子在肿瘤转移过程中每一步都有重要的作用。脱落过程：原发肿瘤处的细胞黏附分子表达异常或功能丧失，肿瘤细胞间因黏附性下降而脱落。侵袭过程：肿瘤细胞通过表面的整合素黏附到细胞外基质或基底膜，并通过胶原酶及其他蛋白水解酶将之降解后向深处侵袭并进入循环系统。黏附分子在肿瘤转移中的作用循环过程：瘤细胞以单个细胞或聚集的形式在循环系统中运动，它们中很少的一部分到达某些靶器官的脉管系统，通过黏附分子黏附并破坏其基底膜进入其周围组织。克隆形成过程：肿瘤细胞通过细胞表面黏附分子黏附到结缔组织成分上，进入内皮下基质，并在新位点生长增殖。整合素在肿瘤转移中的作用整合素介导的细胞黏附作用与肿瘤的发生及转移密切相关，整合素表达的变化与人类原发肿瘤及其转移灶的预后及生物学行为关系密切。肿瘤细胞黏附能力的变化在肿瘤的转移中比较特殊。原发灶的瘤细胞从瘤体脱落需要降低其与周围细胞的黏附力，而在循环系统中附着在被选择器官的小静脉内皮上时却需要其提高黏附力。整合素在肿瘤转移中的作用人黑色素瘤细胞注入裸鼠体内实验中，整合素α5β1参与了肿瘤转移。同种整合素在不同肿瘤中的表达与转移呈负相关或正相关。SkobeM等报道，用整合素α5β1cDNA转染结肠癌HT-29细胞，高表达的α5β1可以抑制HT-29细胞的肺转移，提示这种细胞表面的α5β1的表达可能不利于其增殖、转移。AdachiM等研究结果提示，α5β1的表达可与细胞的较差恶性表型相关。整合素在肿瘤转移中的作用同一种整合素在同一肿瘤不同的转移阶段中与转移呈负相关或正相关。有实验证明黑色素瘤原发灶处表达的α4整合素可通过提高毗邻瘤细胞间的同型黏附或是下调瘤细胞穿透细胞外基质所需的金属蛋白水解酶的表达，从而抑制瘤细胞破坏基底膜的能力。而在进入血液循环后，黑色素瘤细胞表面的α4整合素非但没有抑制反而促进了播散的瘤细胞在远处器官的聚集。2IgSF在肿瘤转移中的作用CD147是一个潜在的黏附分子，与NCAM、ICAM及其他相关IgSF亚群分子在功能上有相似的特性，参与细胞与细胞、细胞与基质的黏附。已有实验证明CD147分子可与Integrin家族α3β1、α6β1形成蛋白复合物，但关于复合物的功能目前还不清楚。可能与肿瘤细胞与细胞外基质、肿瘤细胞与间质细胞之间的黏附有关。另有实验表明，某些CD147单抗可抑制雌激素依赖的乳腺癌细胞系MCF-7及MDA-435的同型聚集，可抑制MCF-7细胞对Ⅳ型胶原、FN、LN的黏附。3选择素在肿瘤转移中的作用研究发现，乳腺癌中E-selectin的配体sialyl-Lewisx在癌蛋白中的浓度高于非癌蛋白，对乳腺癌细胞株MCF-7的研究也发现了sialyl-Lewisx的表达，认为sialyl-Lewisx对乳腺癌细胞与内皮细胞的黏附发挥作用。在晚期乳腺癌和复发乳腺癌患者血浆中，配体sialyl-Lewisx的浓度增加，特别是在有远处转移的患者中增加明显。3选择素在肿瘤转移中的作用E-electin有体外促进内皮细胞迁移及体内诱导新生血管形成的能力，临床病理研究发现，在伴有癌栓或卫星灶的病例中E-selectin在癌旁组织的阳性率显著高于不伴有者（P0.05），而癌栓及卫星灶的出现提示至少肝内已有转移，说明E-selectin确实与肝癌转移密切相关。4钙黏蛋白在肿瘤转移中的作用肿瘤细胞除黏附分子表达水平改变外，黏附分子在其表面的分布往往也有改变。钙黏附蛋白（E-Cadherin）分子在正常的上皮组织中只分布于细胞相邻的侧面，而在某些上皮组织起源的肿瘤细胞，E-Cadherin分子可以表达在细胞顶部。尽管某些肿瘤细胞可以表达一定水平的E-Cadherin分子，但分布的异常使其难以发挥细胞间附着的作用，这也可能与肿瘤的浸润与转移有关。5.CD44在肿瘤转移中的作用CD44分子在肿瘤的转移中也起着重要的作用。与E-Cadherin分子对肿瘤浸润与转移的抑制作用相反，肿瘤细胞表达的某些黏附分子作为血管内皮细胞表面黏附分子、细胞外基质的相应受体，可使已进入血流的肿瘤细胞黏附血管内皮细胞或基质，促进肿瘤细胞的转移。不同的CD44分子在肿瘤浸润与转移过程中的作用可能是不同的，正