肝功能障碍(转)

临床医学专业八年制卫生部规划教材《病理生理学》第2版肝功能障碍第十九章肝脏功能障碍(hepaticdysfunction)目录•概述•黄疸•肝纤维化•肝性脑病•肝肾综合征第一节概述概念各种导致肝损伤因素使肝细胞发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合征。肝功能障碍的晚期——肝功能衰竭类型急性肝功能障碍慢性肝功能障碍病程起病急骤、进展快病程较长，进展缓慢常见病因病毒、药物及中毒等各种类型肝硬化的失代所致的急性重症肝炎偿期和部分肝癌的晚期死亡率病死率高合理及时治疗可获得缓解肝功能障碍的分类二、肝功能障碍的常见病因•感染细菌、病毒、寄生虫等•药物本身或其代谢产物对肝脏的毒性作用•酒精及其衍生物均能导致肝脏损伤•遗传代谢障碍导致的肝功能障碍•许多化学毒物可引起肝脏损伤三、肝功能障碍的主要表现•物质代谢障碍•激素灭活功能障碍•胆汁代谢障碍•凝血功能异常•生物转化功能障碍•免疫功能低下•水、电解质及酸碱平衡紊乱•器官功能障碍第二节黄疸一、黄疸的概念及分类二、胆红素的正常代谢三、黄疸的常见原因及发生机制四、黄疸对机体的影响一、黄疸的概念及分类概念：黄疸（jaundice）是由于胆色素代谢障碍，血浆中胆红素含量增高，使皮肤、巩膜、粘膜以及其他组织和体液被染成黄色的一种病理变化和临床表现。血清总胆红素含量正常血清总胆红素含量在1mg/dl以下，当超过2mg/d1时，临床上出现黄疸。若血胆红血清胆红素浓度为1～2mg/d1时，而肉眼看不出黄疸者称隐性黄疸。分类•根据胆红素的来源分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、阻塞性黄疸等；•根据胆红素性质分为非酯型增高为主的黄疸和酯型增高为主的黄疸；•根据发病环节分为肝前性黄疸、肝性黄疸和肝后性黄疸。二、胆红素的正常代谢•体内含卟啉的化合物在吞噬细胞中被分解并生成胆红素，生成的胆红素透过细胞膜进入血液与血浆白蛋白结合；•血液中的非酯型胆红素在肝脏被转化为酯型胆红素后进入毛细胆管随胆汁排入肠道；•经胆汁入肠道的酯型胆红素在肠内细菌的作用下，脱去葡萄糖醛酸基并被还原成为无色的胆素原。肝细胞内胆红素代谢示意图三、黄疸的常见原因及发生机制•由于胆红素生成过多并超过肝细胞的处理能力时，发生肝前性黄疸；•由于肝细胞对胆红素的摄取、运载、结合及排泄障碍，发生肝性黄疸；•由于肝外胆道系统完全或不完全阻塞使胆道内压增高，胆汁淤积，致使酯型胆红素反流入血引起肝后性黄疸。血清胆红素(mol/L)尿液粪便黄疸总胆非酯型酯型颜色尿胆原尿胆素胆红素颜色尿胆原尿胆素类型红素胆红素胆红素正常人17.110.26.8淡黄正常正常(-)黄色正常正常溶血性黄疸正常或变深(-)变深肝细胞性黄疸变深(+)变浅肝后性黄疸正常或变深或或(+)变浅或或或消失消失陶土色消失消失三种黄疸血、尿、便中胆红素的变化特点四、黄疸对机体的影响（一）非酯型胆红素进入新生儿脑内引起胆红素性脑病（二）黄疸使消化系统的结构和功能均受到到影响（三）肝后性黄疸病人常发生心率缓慢和低血压（四）肝后性黄疸病人常发生皮肤瘙痒第三节肝纤维化一、概念二、肝纤维化的发生机制三、肝纤维化的防治原则各种病因引起肝细胞发生炎症及坏死等变化,进而刺激肝脏中胶原蛋白等细胞外基质的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。肝纤维化(hepaticfibrosis)的概念肝纤维化与肝硬化的区别肝纤维化时，纤维结缔组织主要在汇管区和肝小叶内广泛增生和大量沉积，但尚未形成小叶内间隔。若肝纤维化持续发展，使肝小叶结构改建、假小叶及结节形成，则称为肝硬化。肝纤维化是肝硬化的早期阶段。二、肝纤维化的发生机制肝纤维化的发生机制是十分复杂的病理过程，主要与肝细胞外基质的过度增多和异常沉积及对其降解减少有关。肝实质细胞和间质细胞可能均参与肝纤维化的形成，其中肝星状细胞在肝纤维化的发生发展过程中起着十分重要的作用。细胞名称存在部位作用肝星状细胞Disse间隙激活后转化为肌成纤维细胞，分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接素及层粘蛋白窦内皮细胞肝窦壁内释放大量炎性细胞因子，刺激肝细胞再生、激活肝星状细胞合成ECMKupffer细胞肝窦周围分泌许多细胞因子，促进肝星状细胞增殖合成大量ECMpit细胞肝窦周围可能参与肝纤维化的形成，其机制不详肝细胞肝板上可能合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原参与肝纤维化形成的主要细胞及作用正常情况下，肝内细胞外基质的合成与降解处于动态平衡，肝纤维化时，平衡失调，细胞外基质的合成增多，或降解减少都是造成细胞外基质沉积的重要原因。细胞外基质的合成与降解平衡失调细胞外基质主要由胶原、非胶原糖蛋白、蛋白多糖三种成分构成的，均为不溶性蛋白，分布在肝脏间质、肝细胞及血管的基底膜上。肝损害时，细胞外基质合成增多，各组分比例与分布也发生变化。细胞外基质合成增多1.胶原(collagen)正常人肝脏中胶原以Ⅰ、Ⅲ型胶原含量最多，占肝脏胶原总量的70％以上，两者比例为1：1。肝纤维化的基本病理改变是细胞外基质，尤其是胶原在肝脏内的过度增生和沉积。肝内胶原增加可达5～7倍，以Ⅰ、Ⅲ型胶原增加为主，而Ⅰ型胶原在肝纤维化及肝硬化发生发展中最为显著，Ⅰ、Ⅲ型的比值可大于2。2.非胶原糖蛋白（non-collagenglycoprotein）包括纤维连结蛋白、层粘蛋白、副纤维连结蛋白、粗调节素、细胞粘合素、副层粘蛋白等,其中研究较多的是纤维连结蛋白(fibronectin,Fn)和层粘蛋白(laminin,LN)。纤维连结蛋白作用可作用于肝细胞，使之分泌胶原；使成纤维细胞、窦内皮细胞在高浓度的纤维连结蛋白部位增生，并分泌细胞外基质；具有较强的粘附作用，使肝星状细胞分泌的胶原与窦内皮细胞粘附。层粘蛋白主要存在于大血管、小胆管的基底膜及Disse间隙内，为基底膜的特有成分,具有连接细胞外基质中的大分子的作用，从而参与基底膜的形成及肝窦的毛细血管化。3.蛋白多糖(proteoglycan,PG)主要由肝星状细胞产生，是一类含有蛋白骨架和在骨架侧链上连接有大量糖胺多糖的大分子物质，主要包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素和硫酸肝素等。它们之间以及和胶原蛋白互相连接，构成三维结构，分布在细胞外基质和基底膜上。透明质酸蛋白多糖的含量随肝纤维化的加重而增加，早期是透明质酸和硫酸软骨素增多，晚期以硫酸角质素增多为主。肝纤维化活动期，血清中透明质酸的含量明显增高，在肝病的诊断中具有一定的意义。细胞外基质的降解减少细胞外基质主要由基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)降解。MMPs按其作用底物不同可被分为如下三类：胶原酶、明胶酶和基质分解素。1.胶原酶(collagenases)包括间质胶原酶（MMP－1）和胶原酶3（MMP－13），主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原。肝纤维化的早期胶原酶的活性是增高的，以降解增生的胶原；晚期尤其在肝硬化时，胶原酶的活性明显降低。2.明胶酶(gelatin)包括明胶酶A（MMP－2）和明胶酶B（MMP－9），主要降解基底膜胶原（Ⅳ）和变性胶原（明胶）。研究发现，在慢性肝损伤中，许多细胞因子和乙醛等因素可促进明胶酶的表达，使其活性增加，危害在于降解正常肝窦内皮下基质。3.基质分解素(MMP－3)对蛋白多糖、层粘蛋白、纤维连结蛋白、Ⅳ型胶原、明胶等有分解作用。MMP－3在肝脏疾病中的动态变化尚不清楚。细胞因子的作用细胞因子通过旁分泌形式介导细胞－细胞相互作用或通过自分泌形式作用于自身,多种细胞因子同时是组织生长的重要调控活性分子。业已证实，转化生长因子－β(TGF-β)和血小板源生长因子(PDGF)是参与肝纤维化最重要的细胞因子。肝星状细胞肝星状细胞在肝纤维化的发生发展中起重要作用。肝星状细胞又称贮脂细胞，约占肝细胞总数的5％，存在于Disse间隙。肝星状细胞激活正常情况下肝星形细胞处于静止状态，当致肝病因子造成肝细胞损伤时，激活Kupffer细胞、窦内皮细胞、血小板以及损伤的肝细胞等分泌多种细胞因子和某些化学介质共同作用于肝星形细胞，使肝星形细胞激活并转化为肌成纤维细胞。活化的HSC的主要特征包括HSC增殖和HSC内α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)的表达。激活的肝星形细胞（肌成纤维细胞）通过自分泌和旁分泌，促进肝星形细胞增殖分化，合成大量的细胞外基质（Ⅰ型和Ⅲ型胶原等）并在肝内沉积，导致肝纤维化。肝星状细胞的激活与肝纤维化三、防治的病理生理基础•消除肝纤维化的致病因素，多数肝纤维化会发生逆转•中医中药及中西医结合等抗纤维化治疗均取得了许多重要的进展表现：精神—行为、性格、意识、判断的异常，嗜睡、昏迷(肝昏迷hepaticcoma)神经—运动不协调，扑翼样震颤，肌肉张力增强，腱反射亢进，去大脑强直概念：一、概念、分类与分期第四节肝性脑病(hepaticencephalopathy)是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。分类肝性脑病分为以下三大类A型：急性肝功衰竭相关的脑病。B型：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病。C型：肝硬变伴有门脉高压或门体分流相关的脑病。分期一期欣快、反应迟缓、睡眠节律的变化。有轻度的扑翼样震颤。二期行为异常、嗜睡、定向理解力减退及精神错乱。经常出现扑翼样震颤。三期有明显的精神错乱、昏睡等症状。四期神志丧失，不能唤醒，没有扑翼样震颤。临床表现由轻到重：性格行为轻微改变精神错乱行为异常昏睡昏迷中枢？氨中毒学说GABA学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说二、肝性脑病的发病机制星形胶质细胞增多脑水肿发病机制（一）氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)依据：1.肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高，出现症状。2.80%肝性脑病患者发病时血氨增高，与病情一致，并试验性降氨治疗，有效。3.动物实验证实：输复方氯化铵可复制出动物模型，当血氨5mg%时可致家兔死亡。血氨与肝脏的关系：NH3NH3NH3鸟氨酸循环尿素尿素尿素尿素尿素生成与清除保持动态平衡(59μmol/L)当肝功能严重受损时，尿素合成障碍，致使血氨水平升高，并通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍——氨中毒学说尿素75％25％肝肠循环1.血氨增高的原因•尿素合成减少，氨清除不足•氨的产生成增多鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸代琥珀酸尿素氨基甲酰磷酸NH3＋CO22ATPNH3ATPAMP+PPiCPSOCTOCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶CPS：氨基甲酰磷酸合成酶肝脏鸟氨酸循环肝内鸟氨酸循环障碍2molNH3ATP底物酶尿素侧支循环的建立NH3NH3尿素尿素NH3NH3（1）尿素合成减少，氨清除不足血中蛋白质进入肠道胃肠道淤血，食物消化障碍尿素排出减少，返回肠道尿素腺苷酸分解增强，氨释放增加肾生成NH4，而弥散入血NH3肝-肾综合征肌肉活动增强碱中毒（2）氨的产生增多消化道出血门静脉高压NH4+NH3OH-H+(水溶性)(脂溶性)---肠道pH5.0影响肠道氨的吸收的主要因素葡萄糖丙酮酸乙酰辅酶ANAD+NADH＋胆碱乙酰胆碱草酰乙酸柠檬酸α-酮戊二酸琥珀酸NADHNAD+谷氨酸谷氨酰胺ATPγ-氨基丁酸NAD+NADHATPNH3NH3NH3NH36-磷酸葡萄糖丙酮酸脱氢酶α-酮戊二酸脱氢酶NH3转氨酶（星形胶质细胞）2.氨对脑的毒性作用3.干扰脑细胞能量代谢：三羧酸循环障碍（ATP减少）2.氨使脑内神经递质发生改变兴奋性递质减少：乙酰胆碱、谷氨酸抑制性递质增加：γ-氨基丁酸、谷氨酰胺4.氨对神经细胞膜的作用:细胞外K＋浓度增高Na＋-K＋-ATP酶活性改变NH4+与K＋竞争1.星形胶质细胞水肿增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，并与谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷氨酰胺增多可继发细胞内水分积聚。氨对脑的毒性作用本学说不足之处1、约20％肝昏迷患者血氨是正常的。2、经降氨处理后血氨正常时，病情并无好转。3、暴发性肝炎病人血氨水平与临床表现无相关性，降氨疗法无效。（二