多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识

1多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识多发性骨髓瘤肾损伤专家共识肾脏受累是多发性骨髓瘤(MM)的常见并发症，根据肾损伤定义的不同，MM患者初诊或在病程的不同时期，发生肾损伤的比例为20%-50%，其中约半数肾功能可完全逆转，而其余可能演化为不同程度的肾功能不全，约2%-12%MM患者需要肾脏替代治疗。虽然目前国内外已有多个MM的诊疗指南，但国内尚缺乏规范的、系统的MM肾损伤的诊断与治疗方案。近日，多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识协作组结合国内临床实践，制定了多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识。具体内容如下：一、疾病概述MM肾损伤以管型肾病最常见。MM患者肾小球滤过的轻链超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管的轻链，在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白(THP)形成管型，阻塞远端小管，其成分还包括纤维蛋白原、白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞；同时，轻链对近曲小管细胞有直接毒性，可致成人获得性范可尼综合征。高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、脱水、肾毒性药物、对比剂等可能诱发和加重MM患者肾损伤。据文献报道，肾小球损害如单克隆免疫球蛋白沉积病和轻链型肾淀粉样变分别占MM肾脏病理类型的22%和21%，值得注意的是，肾活检显示少数患者肾损伤病因与MM无关。二、主要临床表现1．慢性肾脏病(CKD)：尿中长期排出轻链可致慢性肾小管功能损害，出现尿浓缩及酸化功能障碍，严重者可发生范可尼综合征，骨髓瘤管型所致慢性小管间质病变常导致不同程度的CKD。近半数MM患者就诊时已存在肾功能不全，贫血出现早，与肾功能受损程度不成比例，多无高血压，双肾体积一般无明显缩小。蛋白尿发生率60%-90%，较少伴血尿，部分患者尿常规蛋白阴性或少量，但24h定量为中、大量尿蛋白(轻链蛋白)。肾病综合征不常见，如发生应注意排除肾淀粉样变或单克隆免疫球蛋白沉积病。2．急性肾损伤(AKI)：可发生在肾功能正常或慢性肾衰竭基础上，管型肾病是最常见病因，常因脱水、感染、高尿酸血症、高钙血症、药物及对比剂等诱发，病死率高。其他AKI病因还包括肿瘤细胞浸润肾实质、急性肾小管坏死、急性小管间质性肾病等。临床上如有下述表现应考虑MM肾损伤的可能：(1)年龄40岁不明原因肾功能不全；(2)贫血和肾功能损害程度不成正比；(3)肾病综合征无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰竭；(4)早期肾功能不全伴高血钙；(5)ESR明显增快，高球蛋白血症且易感染(如泌尿道、呼吸道等)；(6)24h尿蛋白(多)与尿常规蛋白(少或阴性)检测不一致。三、MM肾损伤的诊断标准IMWG和NCCN指南对MM肾功能损害的定义为：血肌酐176.8mmol/L(2mg/dl)，或内生肌酐清除率(Ccr)40ml/min。对肾功能平稳的慢性肾损伤MM患者，推荐基于肌酐检测并应用慢性肾脏病流行病学合2作研究(CKD-EPI)或肾脏病饮食改良试验(MDRD)公式计算eGFR，并依据2013年KDIDO制定的CKD指南对肾损伤进行分期。对有MMAKI患者，建议使用KDIGOAKI标准进行评估。组织学诊断标准MM肾损伤以肾小管间质为主，部分患者可累及肾小球。临床表现为典型管型肾病者，无需常规肾活检，但下述情况应考虑肾活检：(1)肾小球损害为主，伴白蛋白尿1g/24h；(2)血液学平稳或缓解的MM患者发生AKI；(3)同时存在多种因素致肾衰竭，为评估肾损伤及预测肾衰竭是否可逆。四、MM肾损伤的病理分类1．肾小管间质病变：光镜下骨髓瘤管型伴周围巨细胞反应为MM管型肾病特征性改变，其多见于远曲小管和集合管，管型色泽鲜亮，中有裂隙，伴肾小管上皮细胞变性、坏死或萎缩；电镜下骨髓瘤管型一般由许多呈丝状扁长形或菱形结晶组成。少数情况下，骨髓单克隆浆细胞比例10%，但肾脏病理出现大量、典型的骨髓瘤管型，有助于MM确诊。2．肾小球病变：(1)轻链型淀粉样变：常见于轻链型或IgD型MM中，大量淀粉样物质沉积于肾脏各部位，以肾小球病变为主。刚果红染色阳性，偏光显微镜下呈苹果绿色双折光现象，高锰酸钾处理阳性，免疫组化或免疫荧光检查AA蛋白阴性，游离轻链(κ、λ)抗体结果多为单一轻链阳性(λ型多见)，电镜下淀粉样物质呈细纤维状结构(直径8-10nm)，无分支、僵硬、紊乱排列。(2)单克隆免疫球蛋白沉积病：光镜下不同程度系膜基质增宽、硬化及系膜结节，肾小球、肾小管基底膜增厚，呈条带状变化，免疫荧光见游离轻链κ或λ沿肾小管基底膜和/或肾小球系膜结节沉积(κ型多见)。应注意，鉴于石蜡切片免疫组化染色易发生假阴(阳)性，疑诊该类疾病者肾穿刺后即应常规留取冰冻组织行轻链κ或λ免疫荧光检测。五、MM肾损伤的治疗1.MM治疗对MM的有效治疗可降低血浆轻链浓度，改善50%以上骨髓瘤肾衰竭患者的肾功能。MM治疗的目的是获得长期高质量的缓解，延长患者的无疾病进展生存期(PFS)。（1）硼替佐米为MM的基础治疗方案，是目前MM肾损伤治疗的核心，常用剂量为1.3mg/m2，第1、4、8、11天使用，3周1个疗程，肾功能不全及透析患者无需调整剂量，由于透析会降低药物浓度，透析结束后应再给予本药，皮下或静脉使用硼替佐米是等效的。至少在治疗的第一个疗程，应同时使用大剂量地塞米松，40mg/d(75岁老年人减量为20mg/d)，第1-4天、第9-12天、第17-20天使用，后续疗程中可减量为40mg/d，第1-4天使用。65岁患者，除硼替佐米、地塞米松外，治疗方案中联用第三种药物有益于提高疗效：考虑后续行自体外周血干细胞移植者可联用环磷酰胺、阿霉素、沙利度胺或来那度胺，不考虑自体外周血干细胞移植者，可联用美法仑。依沙佐米是新一代的蛋白酶体抑制剂，可用于难治性MM。3（2）免疫调节剂包括沙利度胺和来那度胺。沙利度胺可有效用于MM肾损伤者，且无需剂量调整(透析时也无需增加剂量)，但要注意监测高钾血症及防治深静脉血栓；来那度胺可用于轻中度的MM肾损伤者，其剂量需要根据肾功能进行调整，严重肾损伤及透析患者也可使用，但需密切监测其血液学毒性，如骨髓抑制等。（3）对各种原因无法使用硼替佐米方案的MM患者，推荐应用TCD方案(沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松)、MPT方案(美法仑、泼尼松、沙利度胺)，肾功能不全者美法仑需调整剂量，拟行自体外周血干细胞移植者应避免使用美法仑。大剂量地塞米松方案(传统方案为28d疗程中地塞米松40mg/d，连续4d，间隔4d，反复3次)有助于短期内获得快速的肾脏反应，但感染、高血糖风险增加，目前倾向减少用量，尤其是肾功能受累时。（4）MM肾损伤患者可进行大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植治疗，与无肾损伤患者比，疗效相当，但移植相关病死率较高。严重肾功能不全(GFR30ml/min)患者，虽可考虑大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植治疗，但仅建议在有特别专长及资质的临床中心实施。（5）各种MM化疗药物在MM肾损伤患者中的剂量调整见下表：多发性骨髓瘤肾损伤患者药物剂量调整2.肾损伤治疗（1）肾损伤的初始防治开始MM治疗的同时予以充分水化，液体摄入≥3L/d或约2L·m-1·d-2；积极纠正肾损伤的可逆因素，如治疗高钙血症、高尿酸血症，停用肾毒性药物，发现和积极控制感染等；尿液碱化可能对管型肾病有益，但4慎用于高血钙及高尿钙者；二膦酸盐类药物用于纠正高钙血症及骨病治疗，可选用帕米膦酸钠30-90mg/月静脉使用，或唑来膦酸每月4mg静脉使用，该类药物肾脏排泄，轻中度肾损伤减量，严重肾损伤患者(Ccr30ml/min)禁用；除非有禁忌证，合并肾损伤患者应及时应用大剂量地塞米松。（2）血液净化治疗：严重AKI和终末期肾衰竭的MM患者需要透析治疗(多选择血液透析，腹膜透析无禁忌)，可减少尿毒症并发症。常规透析不能祛除血清游离轻链，如有条件建议选用高通量透析早期血液净化治疗，有助于清除部分血清游离轻链。血液透析时应避免过分超滤液体，适当给予碳酸氢钠。目前研究支持对管型肾病所致AKI的MM患者，应用高截量透析膜如HCO1100(膜孔径为普通高通量滤器3倍，分子截留量约50000)治疗，对祛除血清游离轻链更为有效；血浆置换治疗MM肾损伤者，有助于提高脱离透析的比例，建议用于合并高黏滞综合征或管型肾病相关AKI的MM患者。肾移植只应用于很少数严格筛选的患者(预后良好的MM，治疗后达到平台期)。（3）肾脏疗效判断标准：MM血液学缓解标准可参照IMWG缓解标准(2006年)，肾脏疗效反应可参考IMWG标准(2014年)，见下表：多发性骨髓瘤肾损伤治疗后肾脏反应的评估标准1