2016-EULAR-血管炎更新

DownloadPictureAlbumStylePowerpointTemplateMadebytretars.comWIN(2016EULAR)-血管炎部分01血管炎的分类和诊断血管炎分类（1）2012ChapelHill血管炎共识会议的血管炎分类命名1.大血管血管炎巨细胞动脉炎大动脉炎2.中等血管血管炎结节性动脉炎川崎病3.小血管血管炎ANCA相关性血管炎显微镜下多血管炎（MPA）肉芽肿性多血管炎（韦格氏肉芽肿）（GPA）嗜酸性肉芽肿性多血管炎（ChurgStrauss）（EGPA）免疫复合物介导的小血管炎抗肾小球基底膜病冷球蛋白血症性血管炎IgA血管炎（过敏性紫癜）低补体寻麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）4.变异性血管炎白塞氏病Cogan综合症血管炎分类（1）2012ChapelHill血管炎共识会议的血管炎分类命名1.大血管血管炎巨细胞动脉炎大动脉炎2.中等血管血管炎结节性动脉炎川崎病3.小血管血管炎ANCA相关性血管炎显微镜下多血管炎（MPA）肉芽肿性多血管炎（韦格氏肉芽肿）（GPA）嗜酸性肉芽肿性多血管炎（ChurgStrauss）（EGPA）免疫复合物介导的小血管炎抗肾小球基底膜病冷球蛋白血症性血管炎IgA血管炎（过敏性紫癜）低补体寻麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）4.变异性血管炎白塞氏病Cogan综合症血管炎分类（2）5.单器官血管炎皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤型动脉炎原发性中枢神经系统血管炎孤立性主动脉炎6.系统性疾病相关性血管炎狼疮血管炎类风湿性血管炎结节性血管炎其他7.潜在病原相关性血管炎丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎乙肝病毒相关性血管炎梅毒相关性主动脉炎药物相关性免疫复合物血管炎药物相关性ANCA相关血管炎肿瘤相关性血管炎其他血管炎的诊断◆ACR标准（1990）分类标准，要求明确血管炎诊断（组织病理学）暂无更新，不包括ANCA◆ChapelHill共识会议定义一致认可血管炎定义2013年更新◆EMA分类GPA、MPA、EGPA和PAN四步法则：参照ACR标准替代标志物CHCC定义血清ANCA◆前瞻性研究设计并证实了血管炎的分类及诊断标准（DCVAS，临床实验，govNCT01066208）ACR标准之GPA分类标准定义鼻腔或口腔炎症出现痛性或无痛性口腔溃疡或化脓或血性鼻腔分泌物异常胸片胸片出现结节、肺部固定浸润或空洞尿沉渣镜下血尿（5个红细胞/HP）或红细胞管型活检存在肉芽肿性炎症组织学改变：动脉壁或血管周或血管外存在肉芽肿性炎症改变（动脉或小动脉）根据分类，若患者符合以上4项中2项或以上，就可诊断为GPA。符合上述诊断标准中的2项或以上，则诊断的敏感性及特异性分别达88.2%、92.0%。血管炎早期诊断需要结合组织学或动脉造影检查ANCA相关性血管炎（AAV）◆肉芽肿性多血管炎（韦格氏）（GPA）呼吸道肉芽肿性炎症小血管坏死性血管炎，包括坏死性肾小球肾炎◆显微镜下多血管炎（MPA）小血管坏死性血管炎坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎较为常见◆原发性坏死性新月体性肾小球肾炎（iNCGN）局限于肾脏的MPA◆嗜酸性肉芽肿性多血管炎（ChurgStrauss）（EGPA）呼吸道嗜酸性肉芽肿性炎症哮喘和血清嗜酸性粒细胞增多02ANCA的检测和临床意义抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）通过间接免疫荧光（IIF）在乙醇固定的嗜中性粒细胞检测到ANCAIIF和ELISA检测ANCAIIF检测方式抗原相关疾病c－ANCA蛋白酶3AAVp－ANCAMPO（髓过氧化物）AAV其他：乳铁蛋白、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等RA、SLE、IBD、自身免疫性肝病（PSC、AIH）药物诱导性、可卡因诱导性非典型ANCABPI囊性纤维化上述所有抗原上述所有疾病，尤其非ANCA相关性血管炎ANCA阳性时，需要进一步进行特异抗原的检测分析ELISA检测ANCAELISA检测ANCA◆检测PR3-和MPO-ANCA◆捕捉或锚定ELISA检测法优于ELISA直接包被法，尤其对于PR3-ANCA◆临界值由健康组和疾病对照组共同确定◆分析应按照ANCA国际参考进行标准化IIF用于筛查，随后行特异性抗原（捕捉或锚定）ELISA检测ANCA在AAV诊断中的重要性一项单中心研究的结果（UMCG）EGPA（Churg-Strauss综合症）：两种截然不同的疾病？在EGPA中正在进行的一项关于美泊利单抗（抗IL-5）的3期研究ANCA相关亚型ANCA阴性亚型－临床相关性：－临床相关性：坏死性肾小球肾炎鼻息肉病紫癜肺浸润肺出血心肌病多发性单神经炎单发性/多发性神经病嗜酸性胃炎/肠炎－组织病理学－组织病理学小血管炎嗜酸性粒细胞浸润－发病机制－发病机制ANCA相关嗜酸性粒细胞的毒性产物PR3-AAVvs.MPO-AAV替代GPAvs.MPA◆遗传学PR3-AAV和HLA-DBP1及编码PR3、a1-AT的基因相关MPO-AAV和HLA-DQ相关上述两两之间的相关性比GPA和MPA的相关性更强◆临床表现在PR3-AAV中更易累及耳、鼻、喉及眼部◆组织病理学PR3-AAV在组织学上多表现为肉芽肿性炎症及肺空洞◆预后利妥昔单抗对PR3-AAV的疗效优于CYC/AZA药物诱导性ANCA和血管炎可卡因服用者：中线破坏性病变ANCA和感染性心内膜炎（IE）◆IE中ANCA和其它自身抗体（n＝109）ANC-IIF（18%）、PR3-ANCA或MPO-ANCA（8%）ANA（16%）、ACA（23%）、RF（35%）自身抗体和临床表现无明显相关性◆心内膜炎相关性肾小球肾炎（n＝49）ANCA-IIF占28%（PR3-ANCA或MPO-ANCA占14%）ANA（15%）、低补体C3和／或C4占56%每个怀疑AAV的患者必须先排除感染性心内膜炎ANCA是怎么产生：AAV病因学◆遗传学PR3-ANCAAAV：HLA-DP、PR3、a1-ATMPO-ANCAAAV：HLA－DQ◆外部因素药物：肼苯达嗪、PTU、米诺环素、含左旋咪唑可卡因二氧化硅金黄色葡萄球菌03AAV的发病机制AAV的发病机理：ANCA诱导嗜中性粒细胞的活化AAV的发病机理：抗MPO-IgG介导的血管炎小鼠模型AAV的发病机理：抗MPO-IgG介导的肾小球肾炎中补体的激活至关重要AAV的发病机理：在人源C5aR敲入的小鼠中，C5aR／CD88小分子拮抗剂CCX168能改善抗MPO诱导的GN04AAV的治疗利妥昔单抗应用之前，AAV的治疗◆诱导缓解：i.v.环磷酰胺（15mg/kg/2周×3次，随后每3周1次）联合皮质醇激素使用（3×1gri.v.甲泼尼龙），随后改为口服强的松（逐渐减量至1mg/kg)当肌酐500ug/ml和/或危及生命时，可加用血浆置换治疗对环磷酰胺不耐受时，存在局限性病变或早期系统性病变的患者,可以考虑使用MTX（20-25mg/wk)对环磷酰胺不耐受时，可以使用MMF（2-3gr/d）◆维持缓解：硫唑嘌呤（2mg/kg/d)对硫唑嘌呤不耐受时，可以使用MTX（20-25mg/wk）鼻腔金黄色葡萄球菌携带者，存在持续性上呼吸道疾病，可同时使用复方新诺明维持治疗环磷酰胺的副作用病情控制欠佳（失败、复发）！危及生命的疾病血浆置换在危及生命疾病中的应用在危及生命的疾病中加用PE（每周3次，持续3周）MEPEX：极其严重疾病中甲泼尼龙（ME）vs.血浆置换（PE）ANCA相关性血管炎出现：血肌酐500umol/l/依赖透析/严重肺出血（n＝137）持续依赖透析或死亡PE49%，MP69%，p＝0.23在存活的患者中不依赖透析透析PE81%19%MP61%39%p0.01血浆置换应用于AAV：长期预后轻度AAV：血浆置换作为一个治疗标准（PEXIVAS）？◆一般AVV患者◆治疗标准循环i.v.或利妥昔单抗，均联合3×1gr甲泼尼龙加用/不加用PE◆在双臂应用标准的类固醇激素剂量，或者减少用量◆终点处于缓解的病人数、达到缓解的时间、SAEs/AEs、损害情况合作性研究（US/EUVAS），开放性招募试验（NCT00987389）安全护理/支持护理（1）◆调整60岁以上患者CYC剂量对于60岁患者，减少25%的口服剂量对于75岁患者，减少50%的口服剂量对于65岁患者，减少静脉冲击量至500mg（而非500mg/m2）◆调整肾脏损害患者CYC剂量肌酐300-500umol/l患者，减少25%肌酐500umol/l患者，减少50%在静脉应用CYC时，加用美司钠以防出血性膀胱炎安全护理/支持护理（2）◆卡氏肺囊虫病的预防同时服用复方新诺明480mg/d或960mg隔天（雾化吸入潘他米丁300mg/4wks)◆Ca、vitD和口服双膦酸盐根据肾功能调整药物剂量◆奥美拉唑20mg/d或雷尼替丁150mg/d◆念珠菌预防口服两性霉素或氟康唑50mg/d◆相关病例做好避孕措施/冷冻精子RAVE：利妥昔单抗和类固醇激素仅应用于诱导和维持治疗EMA证实利妥昔单抗联合糖皮质激素可应用于急性重症GPA和MPARAVE：诱导缓解◆诱导缓解：利妥昔单抗的疗效并不差于环磷酰胺64%CR（RTX）vs.53%（CYC）◆疾病复发：利妥昔单抗的疗效优于环磷酰胺67%CR（RTX）vs.42%（CYC），p＝0.01◆PR3-AAV：利妥昔单抗的疗效优于环磷酰胺65%CR（RTX）vs.48%（CYC），p＝0.04RAVE：利妥昔单抗治疗后，无需维持治疗应用RTX后不进行维持治疗的效果和应用CYC及AZA无差异◆无复发无差异◆入组时PR-ANCA患者和入组时疾病处于复发状态者更易复发◆不良反应AEs、SAEs、死亡率、感染及恶性肿瘤均无差异AAV维持缓解治疗：利妥昔单抗优于AZA◆CYC和类固醇激素i.v.诱导◆不良反应AEs、SAEs、死亡率、感染及癌症均无差异◆复发次数6.61（1.52-27.96），p＝0.02在AAV中停用激素：一项CLEAR研究◆在肾脏AAV患者中应用C5aR拮抗剂（CCX168，30mgbidpo）联合RTX或CYC，类固醇激素减量或停用◆预后12周后，BVAS降低≧50%◆用药情况高剂量类固醇激素（60-80mg/d)：75%（n＝20）CCX168和低剂量类固醇激素（20mg/d)：86%（n＝22）p＝0.005单用CCX：81%（n＝20）p＝0.02AAV复发风险◆PR3-ANCAvs.MPO-ANCAPR3-ANCA复发风险升高◆HLA-DPB1携带者复发风险升高◆随ANCA水平升高而升高肾脏疾病中预测复发肾脏疾病、肺泡出血和RTX（RAVE）治疗的患者中预测疾病复发◆RTX治疗后的风险随幼稚B淋巴细胞增殖而降低随CD5+B淋巴细胞增殖降低而升高AAV总结◆有效的诊断和分类标准仍在研究中◆发病机制尚需深入研究：PR3-ANCA疾病vs.MPO-ANCA疾病◆建立循证治疗方式◆RTX可以替代CYC进行诱导和维持治疗，尤其在PR3-ANCA患者中◆补体C5抑制剂的应用有望降低激素用量或停用◆根据治疗反应及复发风险进行个体化治疗（生物标志物、遗传药理学、ANCA类型等）05关于GCA巨细胞动脉炎（GCA）——标准◆ACR－1990分类标准年龄50岁新发头痛、颞动脉疼痛、血沉升高颞动脉活检异常；≧3/5阳性◆CHCC－定义动脉炎，常为肉芽肿性，多累及主动脉和／或其主要分支（通常为颞动脉）年龄50岁，和PMR相关◆金标准TAB（颞动脉活检）◆DCVAS研究正在进行中GCA成像和诊断（1）◆彩色多普勒超声（CDUS）敏感性75%，特异性83%（晕环征）早期炎症无法探测CDUS引导的TAB无法提高诊断率◆CT血管成像（CTA）2/3的患者的大动脉受累（主动脉及其分支）长期随访中有1/3病人出现主动脉扩张情况GCA成像和诊断（2）GCA患者行主动脉CTA检查.主动脉弓置换术;降主动脉近端新动脉瘤形成GCA成像和诊断（3）GCA患者主动脉及其分支的MRA检查.锁骨下动脉及腋动脉出现狭窄;支气管动脉闭塞磁共振血管成像（MRA）GCA中可探及大血管的受累无法评估疾病的活动度GCA成像和诊断