徐丙发-常用抗菌药物的特点及临床合理应用

常用抗菌药物的特点及临床合理应用合肥一院药学部徐丙发抗菌药物合理应用讲座抗菌药物合理使用Contents抗菌药基本概念及分类常用抗菌药物特点抗菌药物分级管理抗菌药物的合理应用4123抗菌药物合理使用一、抗菌药基本概念及分类抗菌药物合理使用基本概念抗生素（antibiotics）：由微生物在生长过程中产生的抑制或杀灭其它微生物的化学物质。抗菌药（antibacterialagent）：能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。包括完全人工合成的抗细菌药物（如磺胺类、喹诺酮类）和抗生素。抗菌药物合理使用抗微生物药（antimicrobialagent）：能抑制或杀伤致病微生物，使其生长、繁殖受阻碍的药物。包括消毒防腐药及临床治疗用抗微生物药物。化疗药物（chemotherapyagent）：对病原微生物、寄生虫、恶性肿瘤所致疾病的治疗药物。抗菌药物合理使用抗生素后效应(post-antibioticeffect，PAE)：抗生素血药浓度降至最低抑菌浓度(MIC)以下仍残存的抗菌效应。AUC0~24/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值。Cmax/MIC：血浆峰浓度与MIC比值。抗菌药物合理使用TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间。TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值。TMIC给药间隔MIC浓度TMIC给药间隔Cmax抗菌药物合理使用1.浓度依赖性：包括氨基苷类、喹诺酮类、甲硝唑等PAE长；疗效评价指标：AUC0~24/MIC、Cmax/MIC；可通过提高最大药物浓度来提高临床疗效；但浓度不能超过最低中毒浓度。抗菌药物分类－按抗菌活性分类抗菌药物合理使用2.时间依赖性且PAE较短的抗菌药物多数β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素)，林可霉素类；抗菌作用与同细菌接触时间相关，与峰浓度关系不大；在MIC4~5倍时杀菌率即处于饱和；疗效评价指标：血药浓度超过MIC时间（TMIC)。抗菌药物合理使用β-内酰胺类：•当浓度4倍MIC时，其杀菌作用不再增强；•当tMIC占给药间隔50%~60%时，杀菌效果最佳•已达有效治疗浓度，进一步增加剂量不一定能提高疗效。•可通过增加给药次数来提高疗效。提示抗菌药物合理使用•例：头孢呋辛t1/280min用法：0.75~1.5givgtttid头孢曲松t1/26~8h用法：1~2givgttqd•头孢菌素对G+球菌的PAE为1~3h，bid；•对G-菌基本无PAE，tid。抗菌药物合理使用3.时间依赖性且PAE较长的抗菌药物大环内脂类（阿奇霉素等）、碳青霉烯类（亚胺培南等）、糖肽类（万古霉素等）；PAE较长；给药间隔时间可适当延长；疗效评价指标：AUC/MIC。抗菌药物合理使用•例：阿奇霉素t1/2为41h•特点：可蓄积于巨噬细胞并缓慢外排，组织和细胞中浓度高于血液浓度，因此PAE长。•给药方法：0.5gpo/ivgttqd。•序贯疗法：先经过短疗程（3~4天）静脉注射给药，然后停药2~3天，或换为口服给药。抗菌药物合理使用抗菌药物分类－按化学结构分类分类亚类代表药β-内酰胺类青霉素类青霉素、氟氯西林、磺苄西林头孢菌素类1--头孢拉定、头孢硫咪2--头孢克洛、头孢丙烯、头孢替安、头孢孟多酯3--头孢地尼、头孢噻肟、头孢克肟、头孢甲肟、头孢他美酯、头孢唑肟头霉素类头孢西丁、头孢美唑单环类氨曲南碳青霉烯类亚胺培南西司他丁、美罗培南、比阿培南复方制剂阿莫西林克拉维酸钾、阿莫西林氟氯西林钠、哌拉西林舒巴坦、美洛西林舒巴坦头孢哌酮舒巴坦、头孢哌酮他唑巴坦抗菌药物合理使用分类代表药氨基苷类庆大霉素、依替米星大环内酯类红霉素、阿奇霉素、克拉霉素林可霉素类克林霉素糖肽类万古霉素、替考拉宁喹诺酮类诺氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星咪唑类衍生物甲硝唑、替硝唑、奥硝唑其它类夫西地酸钠、利奈唑胺抗菌药物合理使用二、常用抗菌药物特点抗菌药物合理使用（一）青霉素类(1)主要作用于G+菌的药物：青霉素、苄星青霉素。(2)耐青霉素酶青霉素：氟氯西林钠。(3)广谱青霉素：抗菌谱除G+菌外，还包括：①对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者，如氨苄西林、阿莫西林；②对多数G-杆菌包括铜绿假单胞菌具抗菌活性者，如哌拉西林、磺苄西林、美洛西林。抗菌药物合理使用氟氯西林钠（耐酶）特点：①抗菌谱与青霉素相仿，但抗菌作用较差。②不易被青霉素酶所破坏，对产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌有杀菌作用；主要用于耐青霉素葡萄球菌感染。③对G-菌及耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)不敏感。抗菌药物合理使用氨苄西林、阿莫西林（广谱、不耐酶）①对G+葡萄球菌作用与青霉素相仿，对肠球菌作用优于青霉素。②对部分G-杆菌亦具抗菌活性，但易耐药。③对铜绿假单胞菌无效。抗菌药物合理使用阿莫西林克拉维酸钾（广谱、耐酶）①对产酶金葡菌、表葡菌、肠球菌有良好作用。②对某些产酶G-杆菌有较强活性。③不适用于肠杆菌属、假单胞菌属及MRSA感染。④不适用于中枢神经系统（CNS）感染（克拉维酸钾难透过血脑屏障）。抗菌药物合理使用磺苄西林（广谱、不耐酶）①对G-杆菌的作用较氨苄西林强。②除对部分肠杆菌科细菌外，对铜绿假单胞菌亦有良好抗菌作用。③对部分厌氧菌有一定作用。④适用于铜绿假单胞菌、肠杆菌科及其它G-杆菌所致感染。抗菌药物合理使用哌拉西林他唑巴坦（8:1）（广谱、耐酶）①对G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌亦有良好抗菌作用。②对部分G+菌（包括肠球菌）有效。③对MRSA无效。③适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致感染。抗菌药物合理使用（二）头孢菌素类G+菌活性G-菌活性β内酰胺酶稳定性肾毒性第1代++++++++第2代++++++++第3代+++++++-第4代+++++++++-抗菌药物合理使用主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌（MSSA）、溶血性链球菌和肺炎链球菌所致感染。注射剂有头孢唑啉、头孢硫眯等；口服制剂有头孢拉定、头孢氨苄和头孢羟氨苄等。1.第一代头孢菌素头孢唑啉常用于预防手术后切口感染。头孢拉定等口服剂的抗菌作用较头孢唑啉差，主要适用于轻症病例。抗菌药物合理使用头孢硫脒①对肠球菌、金葡菌、表葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较头孢唑啉强；对MRSA作用不及万古霉素和替考拉宁。②注射后在体内组织分布广泛，以胆汁、肝、肾、肺、胃肠等处含量为高，不透过血-脑脊液屏障。③在机体内几乎不代谢，主要从尿中排出，肾功能减退及老年患者应减量。抗菌药物合理使用2.第二代头孢菌素注射剂有头孢呋辛、头孢替安等；口服制剂有头孢克洛、头孢呋辛酯和头孢丙烯等，主要适用于轻症病例。抗菌药物合理使用头孢呋辛①围手术期预防感染推荐用药；②95%以上以原形经肾排泄，肾功能不全患者需调整剂量：肌酐清除率(ml/min)剂量间隔200.75~1.5g每8h10~200.75g每12h100.75g每24h抗菌药物合理使用头孢替安①组织分布广，其中痰、肺组织、扁桃体、肾、盆腔、胆汁中浓度高，不易进入脑脊液中。②主要以原形经肾排泄，其次为胆汁排泄，tl/2为0.6~1.1小时。③可致红细胞、粒细胞、血小板减少，嗜酸性粒细胞增多。抗菌药物合理使用对肠杆菌科细菌等G-杆菌具有强大抗菌作用。对G+菌所致感染亦有效，但并非首选用药。头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌具高度抗菌活性，可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染。3.第三代头孢菌素抗菌药物合理使用注射剂：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等；口服制剂：头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟酯等，口服品种对铜绿假单胞菌均无作用，不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。抗菌药物合理使用头孢曲松①对流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌作用最强。②易透过血脑屏障、胎盘屏障；60%以原形经肾排泄，40%经胆汁排泄；适用于肝胆系统和CNS感染；肝肾功能不全患者使用较安全。③tl/2为8h，每天给药1~2次。抗菌药物合理使用头孢哌酮①对铜绿假单胞菌、沙雷均属作用强。②70%经胆汁排泄，适用于肝胆系统感染，肾功能不全患者不需调整剂量。③不易透过血脑屏障，易引起肠道菌群紊乱，抑制肠道菌群合成VitK，可引起凝血功能障碍。④对β-内酰胺酶不稳定，常与酶抑制剂组成复方制剂。抗菌药物合理使用头孢哌酮/舒巴坦①抗菌活性是单用头孢哌酮的4倍。②头孢哌酮70%经胆汁排泄，肾功能不全患者不需调整剂量；舒巴坦主要经肾脏排泄，每日推荐最大剂量为4g，Ccr为15~30ml/min时，最大剂量为2g；Ccr15ml/min时，最大剂量为1g。③舒巴坦可透过血脑屏障，但头孢哌酮不易透过，不用于CNS感染。抗菌药物合理使用对部分肠杆菌作用优于三代头孢；对金葡菌作用较三代头孢略强；对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿；对厌氧菌有效；用于对第三代头孢菌素耐药的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等细菌感染，亦可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。4.第四代头孢菌素--头孢吡肟抗菌药物合理使用头孢菌素应用注意事项（1）禁用于对青霉素或头孢菌素有过敏史的患者。（2）本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。（3）可引起双硫仑样反应。用药期间及停药后1周内应避免饮酒或服用含乙醇的食物和药物。乙醇乙醛乙酸CO2+H2O乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶抗菌药物合理使用亚胺培南-西司他丁、美罗培南、比阿培南。对各种G+球菌、G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数β内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA)和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。（三）碳青霉烯类抗生素抗菌药物合理使用适应证1.多重耐药但对本类药物敏感的需氧G-杆菌所致严重感染。2.脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。3.病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。抗菌药物合理使用亚胺培南-西司他丁•体内分布广泛，肾脏、肺部、胆汁、痰中浓度较高，能通过胎盘，难以通过血-脑屏障。•亚胺培南经肾脏肾肽酶分解，西拉司丁是肾肽酶抑制剂，减少亚胺培南破坏，尿液原形药物可升至70%。且西拉司丁能抑制亚胺培南进入肾小管上皮组织，减少亚胺培南的排泄并减轻药物的肾毒性。•半衰期约为1h，主要经肾排泄。肾功能减退时，排泄量减少，血药浓度上升，半衰期延长。抗菌药物合理使用Ccr给药间隔每日最高剂量正常每6~8h0.25~1g4g31~70min/ml每6~8h0.5g1.5~2g21~30min/ml每8~12h0.5g1~1.5g＜20min/ml每12h0.25~0.5g0.5~1g注：上述剂量以亚胺培南计。根据肾功能调整剂量抗菌药物合理使用注意不良反应：1.严重CNS不良反应：•亚胺培南-西司他丁可引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重CNS不良反应，不适用于治疗CNS感染。•多发生在原有癫痫等CNS疾患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此原有癫痫等CNS疾病患者避免应用本类药物。2.肾毒性：肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。抗菌药物合理使用（四）β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂阿莫西林克拉维酸钾阿莫西林舒巴坦哌拉西林舒巴坦哌拉西林他唑巴坦美洛西林舒巴坦头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮他唑巴坦组成：β内酰胺类+β内酰胺酶抑制剂优点：1.增强抗菌活性2.扩大抗菌谱抗菌药物合理使用（五）氨基糖苷类抗生素临床常用的氨基糖苷类抗生素主要有:(1)对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素。(2)对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等G-杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、阿米卡星、依替米星。抗菌药物合理使用半合成四环素类包括多西环素(强力霉素)和米诺环素等。（六）四环素类抗生素四环素作为首选药物可用于下列疾病：(1)立克次体病;(2)支原体感染如支原体肺炎等；(3)衣原体感染如衣原体肺炎、沙眼衣原体感染等；(4)其它：回归热、布鲁菌病、霍乱、鼠疫等。个案购药抗菌药物合理使用老大环内酯类：红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素等。新大环内酯类：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。（