细胞因子

抑郁症的心理神经免疫学研究：细胞因子的作用免疫系统在一些心理精神障碍中具有重要作用，抑郁症可看作是一种心理神经免疫紊乱性疾病.生理应激和心理应激能激活免疫系统，导致细胞因子的产生，从而影响中枢神经系统的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以及与行为改变有关的信息过程。细胞因子不仅由免疫活性细胞分泌，也能被神经胶质细胞和神经细胞合成和分泌，它在抑郁症中的作用可能会在揭示抑郁障碍机制上有新突破，并可能作为今后药物治疗的靶点进入临床领域。关键词心理神经免疫学，抑郁性障碍，细胞因子。引言抑郁症是目前危害人类健康和情感性行为的主要疾病，其发病率正迅速攀升，WHO预测，到2020年抑郁症将在疾病的总负担中排名第二。在中国，有超过2600万的人患有抑郁症，约10％～15％的抑郁症患者死于自杀。对抑郁症的病因和机制的探讨是治疗和预防抑郁障碍的必要途径。以往的研究多集中于对神经系统改变的研究，而从心理神经免疫学的角度来看，慢性应激是抑郁症产生的重要原因。各种应激能导致免疫激活，而脑不再是免疫豁免器官，神经和免疫之间存在双向交流通路，从而提出了一个问题：即免疫系统除了在正常发生的脑一免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行为障碍的神经病理过程中具有一定作用越来越多的研究表明免疫系统确实在一些心理精神障碍中具有作用，抑郁症可被看作是一种心理神经免疫紊乱性疾病。早年的研究发现抑郁症患者的细胞免疫功能和免疫细胞数目出现改变，主要包括有丝裂原刺激的淋巴细胞增生反应降低、白细胞数目增加、自然杀伤细胞的数目和活性以及淋巴细胞亚群数目的改变。而近年来的研究则强调了抑郁症患者的免疫激活，即免疫激活产生的细胞因子能影响中枢神经系统的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以及与抑郁性行为改变有关的信息过程。抑郁症的细胞因子模型已从心理应激、躯体应激、免疫干预等方面进行论证1)细胞因子在抑郁症中的作用可视为近20年来心理神经免疫学上最令人兴奋的新进展，并可能作为今后药物治疗的靶点进入临床领域2)1细胞因子概3)外周细胞因子的产生细胞因子是由免疫活性细胞分泌的具有调节免疫应答生物活性的信号分子。它包括白介素(INTERLEUKINIL)、干扰素(INTERFERON，IFN)和肿瘤坏死因子(TUMORNECROSISFACTOR，TNF)等几类，根据在炎症反应中的不同作用又可分为炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。炎性细胞因子直接和间接参与炎性过程，如：IL-1，IL-6，IFN-7和ZNF-Α。而抗炎性细胞因子通过抵抗细胞激活和炎性调节子的产生抵抗免疫应答，包括：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性细胞因子中的TNF，IL-1IL-6和趋化性细胞因子又被称为前炎性细胞因子，是启动炎症反应的关键细胞因子，可以由脂多糖(LIPOPOIYSACCHAFID，LPS)诱导。外周细胞因子生成的数量主要依赖免疫激活的状态。在急慢性细菌感染和组织损伤等病理情况下，免疫系统被激活，单核一巨噬细胞活动增加，前炎性细胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-Α产生和释放增加。在病毒感染的情况下，激活的T细胞分泌TNFS起主要作用。躯体(如感染，慢性炎症和组织损伤)和心理应激如恐惧、慢性温和应激都可以影响前炎性细胞因子的产生，能够导致大鼠外周血液中IL-1，IL-6等升高。1.2外周细胞因子的脑内信号传导多数细胞因子是相对较大的亲水性分子，因而外周产生的细胞因子一般不太容易通过血脑屏障，但是它们可以通过慢通道(体液直接通路)和快通道(神经间接通路)将信号传到中枢神经系统，与中枢自身产生的细胞因子一起影响中枢神经系统功能，发挥细胞因子的中枢效应。慢通道：血液中的细胞因子可从血脑屏障的某些缺失位点如脉络从、室周器官和中隔等处进入脑实质内。在病理状态下细胞因子本身能够损坏血脑屏障的完整性，导致各种炎性细胞和细胞因子进入脑内。除了被动扩散，血液中的细胞因子进入脑内的另一种可能机制是由特定的载体蛋白将细胞因子主动转运到脑内。已经发现IL-1Α，IL-1Β，IL-6和TNF-Α的转运机制，进入脑实质的外周细胞因子与脑内各种细胞表面的细胞因子受体结合发挥作用。另外，血液内的细胞因子也可以与血管内皮细胞的受体结合，导致第二信使一氧化氮和前列腺素激活，将细胞因子信号传入中枢神经系统。快通道：细胞因子激活迷走神经，经其传入孤束核，将信号传入大脑。尽管在迷走神经末梢未找到细胞因子受体，但在其周围的副神经节上发现密集的IL-1结合位点，这些副神经节与迷走神经纤维有突触联系，推测副神经节可能在接受细胞因子作用后激活迷走神经。研究表明外周注射LPS可以激活脑内迷走神经的初级投射区孤束核、二级投射区臂旁核、下丘脑室旁核、视上核、杏仁核中部、和终纹床核，而隔膜下切除迷走神经可削弱这些脑区的即刻早基因的表达。直接刺激迷走神经末端持续2小时后，迷走神经的传入冲动导致下丘脑和海马区域IL-1Β和IL-1ΒMRNA的表达增强。这说明单独刺激传入迷走神经可以诱导大脑IL-1Β的产生，迷走神经在感染和炎症期间对传达外周信号到达大脑起了重要的作用。1.3脑内细胞因子的产生及作用除了外周细胞因子通过上述各种通道对大脑产生信号作用之外，目前发现在大脑内也存在各种细胞因子。在各种应激和损伤的情况下，中枢神经系统的星形胶质细胞和小胶质细胞也能产生细胞因子及其受体，包括IL-1，IL-6，TNF-Α和IFNΓ等。BORSODY等运用IL-1受体拮抗剂脑内注射的方法，有力CRAFT等现小鼠实验性脑梗塞后出现的快感丧失等抑郁症状可被IL-1受体拮抗剂治疗恢复，证明小鼠脑梗塞后出现的抑郁是由IL-1的脑内作用所到。脑内小胶质细胞与外周巨噬细胞在胚胎发生上都起源于骨髓，在功能上也十分相似。小胶质细胞可能是前炎性细胞因子在中枢的主要的贮藏所。在对各种应激和伤害性刺激的反应中，小胶质细胞释放的细胞因子可能参与有关疾病的认知和情感过程。参考文献[1]林文娟精神与免疫见：21世纪初科学发展趋势课题组编《21世纪100个科学难题》吉林出版社，1998.693~701[2]林文娟心理神经免疫学的研究及其思路问题心理学报，1997,3:301~305[3]林文娟，卫星.郭友军，汤慈美,刘艳.味觉厌恶性条件反射与条件反射性免疫抑制的研究