头孢类抗生素研发历程及进展

四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林头孢类抗生素研发历程与进展四川抗菌素工业研究所陈林副研究员四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林一、头孢类品种分析二、头孢类构效关系三、国内头孢品种研发与生产现状四、头孢类品种的主要母核五、头孢类合成主要方法解剖六、最近上市的第五代头孢菌素七、头孢类抗生素的最新进展八、酶抑制剂目录四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林简史•1956年Abraham等分离出头孢菌素C和头孢菌素N•1961年头孢菌素C的结构NSCOOHCH2OCOCH3NHOSH2CCONSOH2NCOOHOCH3ONSONHCOOHOCH3OHOOCONH2•1964年礼来第一个头孢菌素——•头孢噻吩•1962年礼来化学法头孢菌素c制备7—ACA四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林•头孢类品种的分代：第一代至第五代•分代依据：•1、开发时间：第一代20世纪60.70年代，第四代21世纪，第五代最近几年才上市。•2、抗菌谱：第一代主要是对阳性菌，第二代增强了阴性菌的活性，第三代增加了对酶的稳定性、扩展了抗菌谱，第四代保持阴性菌的活性，同时扩展了阳性菌活性及酶稳定性，第五代则增加了对耐药菌的活性，比如MRSA。•由于技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往相互联系在一起的。一、头孢类品种分析四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林一、头孢类品种分析1.第一代头孢菌素开发时间：20世纪60年代-70年代初抗菌谱：对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β一内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性适应症：主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染代表药物：头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢拉定总计：口服6种注射9种四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林第一代头孢1头孢噻吩Cefalothin注射2头孢噻啶Cefaloridine注射3头孢来星Cefaloglycin口服4头孢氨苄Cefalexin口服5头孢唑啉Cefazolin注射6头孢拉定Cefradine口服、注射7头孢匹林Cefapirin注射8头孢乙睛Cefacetrile注射9头孢羟氨苄Cefadroxil口服10头孢替唑Ceftezole注射11吡呋头孢氨苄Pfocefalexin口服12头孢西酮Cefazedone注射13头孢沙定Cefroxadine口服注射Cefathiamidine头孢硫脒14一、头孢类品种分析四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林结构改造特点7—ACA、7—ADCA为母核，C7—位改造多以α—氨基苯乙酸为主；C3—位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代；C2—位以H为主，少数成钠盐，个别成酯头孢氨苄头孢唑啉NSCOOHCH3HNOONH2头孢拉啶NSOCOOHCH3HNH2NHNSOCOOHCH2HNNNNNCONSNCH3S四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林一、头孢类品种分析口服5种注射9种2.第二代头孢开发时间：上世纪70年代中期抗菌谱：革兰阳性菌与第一代相近或较低，革兰阴性菌较强，抗β—内酰胺酶性能强、抗菌谱广，易对第一代头孢耐药的阴性菌，对第二代头孢敏感；对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。代表药物：头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)。结构特点：母核增加GCLE，C7—位伯胺改造外，也开始引入甲氧基。未形成系统的改造思路，抗菌谱增宽，耐酶性有所提高。四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林第二代头孢一、头孢类品种分析1头孢孟多Cefamandole注射2头孢呋辛Cefuroxime注射3头孢呋辛酯CefuroximeAxetil口服4头孢西丁Cefoxitin注射5头孢克罗Cefaclor口服6头孢曲嗪Cefatrizine口服7头孢美唑Cefmetazole注射8头孢替安Cefotiam注射9头孢替安酯CefotiamHexetil口服10头孢磺啶Cefsulodin注射11头孢替坦Cefotetan注射12头孢雷特Ceforanide注射1313头孢尼西Cefonicide注射14头孢丙烯Cefprozil口服四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林一、头孢类品种分析3.第三代头孢开发时间：20世纪70年代中期至80年代初抗菌谱：抗菌活性强、抗菌谱更广，对β—内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌作用及抗菌谱比第二代更为优越更为广泛；但对革兰阳性菌的活性不如第一代(个别品种相近)，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。代表品种：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(cefriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等结构特点：C7—位引入2-（5-氨基-噻唑环）-2-乙酸，且在乙酸的α—位上进行多种尝试，以（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚胺）乙酰基最为成功，而C3—位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱，高效耐酶的水平。四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林一、头孢类品种分析1头孢噻肟Cefotaxime注射2头孢哌酮Cefoperazone注射3头孢曲松Ceftriaxone注射4头孢甲肟Cefmenoxime注射5头孢唑肟Ceftizoxime注射6头孢他定Ceftazidine注射7头孢匹胺Cefpiramide注射8头孢拉宗Cefbuperazone注射9头孢咪唑Cefpimezole注射10头孢克肟Cefixime口服第三代头孢四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林一、头孢类品种分析11头孢米诺Cefminox注射12头孢特仑酯CefteramPivoxil口服13头孢泊肟酯CefpodoximeProxitil口服14头孢地嗪Cefodizime注射15头孢地尼Cefdinir口服16头孢唑南Cefuzonam注射17头孢他美酯CefetametPivoxil口服18头孢卡品酯CefcapenePivoxil口服19头孢妥仑酯CefditorenPivoxil口服20头孢布烯Ceftibuten口服口服8种注射12种第三代头孢四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林•时间：20世纪80年代中后期及90年代初被开发，•抗菌谱：对各种β—内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的和部分质粒介导的β一内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强活性。•结构特点：3-位均为C-N键，且与2-COOH形成内翁盐,C3—位引入的含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比第三代头孢更强的活性。4.第四代头孢一、头孢类品种分析四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林一、头孢类品种分析1头孢吡肟Cefepime注射2头孢匹罗Cefpirome注射3头孢噻利Cefoselis注射4头孢唑兰Cefozopram注射注意:头孢噻利在日本已经中止上市，头孢唑兰尚未国产第四代头孢头孢唑兰头孢匹罗四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林•头孢洛宁•第二代、未国产，目前用于英联邦国家•结构式•头孢噻呋：第三代，已经国产•头孢喹肟：第四代，已经国产•有些第一代头孢既人用也兽用（美国药典）5.动物专用头孢一、头孢类品种分析NSCOO-H2CNNH2OOHNCH2OS四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林SNXNH2CCOYR1SNNH2CCONOCH3一、头孢类品种分析6.第三、四代头孢7-位主要的侧链X=CY=NR1=—OCH3，—OC(CH3)2COOH等X=NY=CR1=—CH2CH3，—CH2COOH等X=CY=2H（则=YR1不存在）第三、四代头孢7——位侧链主要是如上图所示的结构，少数品种例外，新上市的第五代头孢7-位侧链也是氨基噻二唑。由此启示药物工作者，是否在C7—；C3—的改造上运用由第三代、第四代结构改造的成功之处，来研发更为有效的新品种。四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林此外：非典型头孢类品种，氧头孢类1、氟氧头孢Flomoxef注射三代2、拉氧头孢Latamoxef注射三代结构特点：7α-位引入甲氧基，母核4-位用氧原子代替硫原子氟氧头孢，未国产拉氧头孢，已国产NOOCOOHCH2HNH2CCONNNNSCH2CH2OHSF2HCOCH3NOOCOOHCH2HNCONNNNSCH3OCH3HOCOOH四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林二、头孢类构效关系基本构效关系：R1：H、Na或形成酯。头孢呋辛—头孢呋辛酯，头孢替安—头孢替安酯R2：H、-OCH3、-CH2R5R5：H、OCOCH3、巯基杂环、氮杂环（含稠环）及其他扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药物代谢动力学性质，克服其不稳定性。R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定性。R4：H、—OCH3，增强对酶的稳定性。四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林三、国内头孢品种的研发与生产现状1.国内研发仿制为主我国头孢类品种绝大多数为仿制。至多也只是一些工艺上的改进和创新，在产品的精细研究中，所进行的工作仍然较少。2.国内创新研发成功品种——头孢硫脒上海医药工业研究院。据发表的临床引用文章显示，临床疗效分别优于头孢唑啉（一代）、头孢呋辛（二代）、而与头孢噻肟（三代）相近。异丙基硫脲乙酰基四川抗菌素工业研究所SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics,SIIA报告人：陈林3.头孢类品种在国内仍是抗感染药物的主力军：据2004年全国医院用药商情（IMS）统计数据，2004年国内销售的品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿元以上的有五个，而实际销售额远不止于此。2011年由于限制抗生素，销量下降厉害。但到2012年底，及至2013年，有止跌回升的迹象。三、国内头孢品