糖皮质激素培训(1)

糖皮质激素合理应用丰都县人民医院药剂科魏华波2014.9.11一、糖皮质激素的概况四、糖皮质激素应用的一般应用六、糖皮质激素不良反应及其并发症的防治七、糖皮质激素临床应用管理二、糖皮质激素的生理和药理作用三、糖皮质激素的的临床应用五、糖皮质激素给药剂量和方法发展历史1855年人们就确定了肾上腺以及某些相关功能1927年Rogoff(罗格夫)和stewart(斯图尔特)用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射试验，证明了肾上腺皮质激素的存在1935年第一个糖皮质激素药物（可的松）上市1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次人工合成了可的松(Cortisone)1948年糖皮质激素首次被用于一例类风湿关节炎的病人，并取得极好的临床疗效1956年合成的糖皮质激素达7000种之多糖皮质激素生理效应广泛，主要用于抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科。临床应用的随意性较大，不合理应用较为普遍、滥用现象严重。应用糖皮质激素要非常谨慎。正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促进临床合理用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托中华医学会组织专家制订了《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》。糖皮质激素应用现状皮质调节系统下丘脑-垂体前叶-肾上腺ＣＲＨ：促肾上腺皮质激素释放激素，ACTH：促肾上腺皮质激素HPA糖皮激素的分类：按作用持续时间分类短效药物——作用时间为8-12小时氢化可的松、可的松中效药物——作用时间为12-36小时泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙长效药物——作用时间为36-54小时地塞米松、倍他米松超长效药物——作用时间为一个月曲安奈德、复方倍他米松等按给药途径分类口服、注射、吸入、局部外用常用GCs药物比较类别药物对糖皮质激素受体的亲和力水盐代谢(比值)糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效泼尼松0.050.84.03.55.006012～36泼尼松龙2.200.84.04.05.0020012～36甲泼尼龙11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龙1.9005.05.04.00＞20012～36长效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计特点总结短、中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱，长期服用疗效稳定，可以长期使用。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合GCs生理和药理作用生理效应：影响物质代谢药理作用：抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制等GCs生理作用升糖、解蛋、移脂、保钠糖代谢—升高血糖；蛋白质代谢—抑制合成，分解加快，负氮平衡；脂肪代谢----促进分解，脂肪重新分布，向心性肥胖；水和电解质代谢----保钠水排钾钙磷。糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用增加肝糖原、肌糖原含量刺激肝糖原合成来促进糖原异生减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用GCs生理作用--糖代谢糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育GCs生理作用--蛋白质代谢糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂肪酸并进入血中产生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使身体内总的脂肪量增多。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成满月脸和向心性肥胖。GCs生理作用--脂肪代谢皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾钙磷作用；皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾离子丢失；糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。GCs生理作用--水和电解质代谢肾上腺—功能萎缩或功能亢进代谢—糖尿病，Cushing’s综合征，脂代谢异常心血管系统—高血压、血栓形成、血管炎消化系统—消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎中枢神经系统—精神失常和癫痫免疫系统—广泛抑制，潜在病毒激活骨骼肌肉系统—骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞肾脏—排钾、保钠皮肤—痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟眼—青光眼，白内障凡炎皆抗：抑制感染性和非感染性（物理、化学、生物、免疫）炎症。对炎症不同阶段均有抑制作用：①炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应。从而改善炎症的红、肿、热、痛等症状；②炎症后期：抑制毛细血管和成纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。抗炎实质：抗炎不抗菌，抗炎不抗因，治标不治本。只是提高了机体对炎症的反应性，但同时降低了机体的防御机能。GCs药理作用--抗毒和抗休克抗毒能通过能抑制NO合酶，降低NO水平，而达到对抗细菌内毒素对机体的刺激性反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症症状。注意：不是中和、也不是破坏细菌内毒素。减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性抗休克扩张痉挛收缩的血管，改善微循环；增强心肌收缩力，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对炎症因子敏感性稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶的释放GCs药理作用--免疫抑制作用抑制细胞免疫和体液免疫抑制细胞免疫（小剂量）：通过诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原。抑制体液免疫（大剂量）：通过抑制B细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，抑制抗原抗体反应后引起的肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、缓激肽等，以及抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）。中枢神经系统作用——“兴奋剂”提高中枢神经系统的兴奋性，能影响情绪、行为，出现欣快、失眠、激动，甚至精神失常等。大剂量有时可致儿童惊厥或癫痫样发作。对血液成分的影响——五多二少刺激骨髓造血功能，使红细胞、血红蛋白、血小板、纤维蛋白原、中性粒细胞数目增多（但却抑制中性粒细胞的游走、消化、吞噬等功能）。使淋巴细胞、嗜酸性粒细胞减少。消化系统作用———诱发和加重溃疡增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌；抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低。GCs药理作用—中枢、血液和消化系统作用GCs药理作用—其他作用退热作用抑制体温中枢对致热原的反应，稳定溶酶体膜，使内源性致热原释放减少，使升高的体温下降。对骨骼的影响可出现骨质疏松。允许作用糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用三、GCs临床应用1.内分泌疾病原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症的替代治疗肾上腺危象、垂体危象、甲状腺危象等紧急情况的抢救。重症亚急性甲状腺炎、激素类生物制品【如胰岛素及其类似物、促肾上腺皮质激素（ACTH）等】药物过敏、Graves眼病的治疗等。2.严重感染或炎症严重细菌性疾病：如中毒型细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重症肺炎，若伴有休克、脑病或其他与感染有关的器质性损伤等，在有效抗感染的同时，可加用糖皮质激素以缓解中毒症状和器质性损伤；严重病毒性疾病如急性重型肝炎等，也可用糖皮质激素辅助治疗。病毒性感染一般不应用糖皮质激素GCs临床应用（续-1）3.风湿性疾病和自身免疫病此类疾病种类繁多，达200余种，多与自身免疫有关，常见的如红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎等4.呼吸系统疾病支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎、放射性肺炎、结节病、特发性间质性肺炎、嗜酸粒细胞性支气管炎5.抗休克常作为抗休克的辅助药物，适用于感染性、出血性、心源性、过敏性休克等各型休克，需早期大剂量短时间内应用，并充分补充血容量。若为感染性休克，须与抗菌药物合用。GCs临床应用（续-2）6.血液系统疾病（五多二少）自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜等。联合化疗药物用于淋巴系统恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的治疗。7.肾脏系统疾病：主要包括原发性肾病综合征、多种肾小球肾炎和部分间质性肾炎等8.重症患者：如急性肺损伤，急性脑水肿等9.慢性运动系统损伤：如肌腱末端病、腱鞘炎等10.异体器官移植用于异体组织器官移植排斥反应的预防及治疗；异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗。11.过敏性疾病过敏性疾病种类众多，涉及多个专科，许多疾病如严重的荨麻疹等，需要糖皮质激素类药物治疗。12.神经系统损伤或病变如急性视神经病变（视神经炎、缺血性视神经病变）、急性脊髓损伤，急性脑损伤等13.预防治疗某些炎性反应后遗症应用糖皮质激素可预防某些炎性反应后遗症及手术后反应性炎症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等GCs临床应用（续-3）1.慎用动脉粥样硬化、糖尿病、有精神病倾向、青光眼、高脂蛋白血症、高血压、重症肌无力、严重骨质疏松、消化性溃疡病、库欣综合征、肠道疾病或慢性营养不良、近期手术后、急性心力衰竭、妊娠及哺乳期妇女、病毒性感染、儿童2.避免使用对糖皮质激素类药物过敏；严重精神病史；癫痫；活动性消化性溃疡；骨折；严重高血压、糖尿病；活动性肺结核、较严重的骨质疏松；新近胃肠吻合术后；创伤修复期；单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；妊娠初期及产褥期；寻常型银屑病。GCs临床应用之注意事项（续-4）1.严格掌握适应症充分权衡其利弊一般仅限于对常规疗法无效的迅速进展或严重致残的疾病严禁单纯用于退热和止痛并不实用于所有自身免疫疾病慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）、1型糖尿病、寻常型银屑病四、GCs应用的一般原则-7-2.合理制订糖皮质激素治疗方案（包括品种、剂量、疗程和途径）GCs应用的一般原则（续-1）短效中效长效外用类别药物对糖皮质激素受体的亲和力水盐代谢(比值)糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效泼尼松0.050.84.03.55.006012～36泼尼松龙2.200.84.04.05.0020012～36甲泼尼龙11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龙1.9005.05.04.00＞20012～36长效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计2.合理制订糖皮质激素治疗方案（包括品种、剂量、疗程和途径）品种短效激素：肾上腺皮质功能不全的替代治疗中效激素：适合需要长期用激素治疗的疾病，如自身免疫病（如系统性红斑狼疮）、肾病综合征、某些血液病（如特发性血小板减少性紫癜）等。长效激素：常为临时性用药，如抗过敏。有钠水潴留：强的松龙、甲强龙有肝病：强的松龙