抗抑郁药

抗抑郁药物简介临床药学室邹文红LOGOLOGO几个相关概念心境障碍（mooddisorders）：又称情感障碍（affectivedisorders），是以明显而持久的心境高涨或低落为主，伴有相应的思维和行为改变的一组症候群。根据发作严重程度和持续时间，可分为抑郁障碍（majordepressive）、双相障碍（bipolardisorder）、心境恶劣（dysthymia）和环形障碍（cyclothymia）四种。心境障碍的临床表现形式：躁狂发作、抑郁发作和混合发作三种形式。抑郁（depression）：是一种负性情绪，以情绪低落为主要表现。持续时间短，为正常心理反应，多数不需要处理。抑郁障碍：又称抑郁症，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向。临床表现：1.心境低落；2.思维迟缓；3.意志活动减退；4.躯体症状；5.其他。LOGO抑郁症抑郁症的发生机制是什么？药物怎样通过干扰其发生机制而发挥作用？LOGO抑郁与单胺介质5-羟色胺（5-HT）去甲肾上腺素（NA）多巴胺（DA）LOGO抗抑郁药作用机制示意图抗抑郁药至今仍不能完全正确抗抑郁药物的作用机制，但根据所有抗抑郁药物都是作用于一种或多种神经递质及影响其代谢的酶，而推测抗抑郁药的主要原理就是通过不同的途径达到增强中枢神经系统内单胺类神经递质功能的目的包括通过各种途径使5-羟色胺（5-HT）或去甲肾上腺素（NE）的浓度升高。LOGO增加递质浓度增加突触间递质抑制单胺氧化酶活性与阻断受体相关抗抑郁药分类MAOIs：不可逆：异丙肼、苯乙肼、沙夫肼可逆：吗氯贝胺SSRIs：氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林等NARIs：瑞波西汀SNRIs：文拉法辛、米那普仑和度洛西汀NDRIs：安非他酮TCAs：多赛平、丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明等SSRE：噻奈普汀SARIs：曲唑酮和奈法唑酮NaSSAs：米氮平、米安色林LOGO单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）1.不可逆MAOIs治疗时对肝脏和造血系统的损害明显，而且能与许多药物和特定食物(尤其是含酪胺丰富的食物)产生不良反应，如高血压危象或5-羟色胺综合征，所以老一代的MAOIs目前已很少使用。而新一代单胺氧化酶抑制剂为可逆性单胺氧化酶A抑制剂以吗氯贝胺为代表，疗效与TCAs相当，并且吸收迅速，起效快。2.更多用于TCAs无效的患者，而对精神运动性迟滞的抑郁患者和老年患者适用，临床多用于治疗难治性抑郁障碍。但仍应注意直立性低血压和潜在的食物、药物相互作用。3.本类药物不能与其他抗抑郁药（尤其是SSRIs）和麻醉品合用，否则可导致致死性不良反应。两药清洗时间至少两周。作用机制是抑制单胺氧化酶（MAO）的活性，通过阻止NE和5-HT的降解，使脑内单胺递质水平上升而发挥治疗作用不可逆：异丙肼、苯乙肼、沙夫肼可逆：吗氯贝胺、托洛沙酮常见药物药理机制药物特点5-HT综合征是指神经系统5-HT功能亢进所引起的一组症状和体征,表现为认知功能/行为改变、神经肌肉异常、植物神经功能不稳定三联征,包括激越、焦虑、轻躁狂、意识模糊、昏睡、大汗、腹泻、瞳孔扩大、发热、恶心、呕吐、心动过速、共济失调、反射亢进、肌肉强直、肌阵挛、震颤、寒战、静坐不能、牙关紧闭等。LOGO吗氯贝胺【用法用量】主要选择性作用单胺氧化酶A，常用量为300~450mg/d，分2~3次饭后口服，如有必要，可第二周加至最大剂量600mg/d。【药代动力学】达峰时间为1~2小时。生物利用度与剂量和重复用药成正相关。血浆蛋白结合率约50%，体内分布较广，经肝脏代谢，t1/2为2~3小时，肝硬化病人平均滞留时间延长，故这类病人约需减半量。中度肾功能受损的病人一般无需作剂量调整。本品可经乳汁分泌。【不良反应】睡眠障碍、头痛、头晕、口干、震颤、恶心、出汗、心悸、可逆性的意识模糊、极少数无症状性转氨酶升高。【注意事项】1.本品过敏，甲状腺功能亢进、精神分裂症、急性精神紊乱者、意识障碍、嗜铬细胞瘤及肝肾功能严重不全者禁用。2.与酪胺含量高的食物（如奶酪、酵母提取物、发酵的大豆类制品）同服可能引起高血压。少见不良反应有过敏性皮疹。偶见意识障碍及肝功能损害。大剂量时可能诱发癫痫。3.本药可与多种药物发生相互作用，应给予重视（如与溴莫尼定、肾上腺素等合用可致急性高血压；与SSRI合用可致5-HT综合征；与卡马西平合用可引起急性高血压、高热、癫痫发作等等）。LOGO三环类抗抑郁药（TCAs）1.TCAs是临床应用最早的一类抗抑郁药。本类药物口服易吸收，2~8h血药浓度达峰，血浆蛋白结合率约为90~95%，在体内分布广泛，主要为脑、肝、肾及心脏较多，主要经肝药酶代谢，转化为去甲基化和羟基化代谢物，与葡萄糖醛酸结合经肾代谢。2.TCAs主要不良反应为抗胆碱能作用所致（包括心动过速、体位性低血压、心脏传导阻滞等心血管不良反应以及口干、便秘、尿潴留等）、药物过量以及与多种药物相互作用时可致死，目前已不作为治疗抑郁症的首选药物。3.苯妥英钠、保泰松、阿司匹林、东莨菪碱、吩噻嗪与TCAs竞争结合血浆蛋白，可升高三环类血药浓度，剂量需调整。TCAs可增强其他药物的抗胆碱作用，还可阻断α2受体，对抗甲基多巴、可乐定的降压效果。TCAs与MAOIs合用可致高血压，禁止合用阻断NA和5-HT的再摄取，增加突触间的浓度。近年又发现TCAs可向下调节β肾上腺能受体，使受体对递质低敏而发挥抗抑郁的作用。叔胺类：丙米嗪、氯丙咪嗪、多塞平、阿米替林；仲胺类：去甲替林、马普替林常见药物药理机制药物特点LOGO三环类抗抑郁药焦虑症/惊恐症强迫症睡眠瘫痪遗尿症厌食症偏头痛神经痛丙咪嗪++++++阿米替林++++氯丙咪嗪++++多塞平++4.目前国内常用TCAs各自的特点：丙咪嗪有振奋作用，适用于迟滞性抑郁，避免夜间使用，可造成失眠；小剂量可治疗小儿遗尿。阿米替林有镇静和抗焦虑作用，适用于激越性抑郁以及能改善睡眠。氯丙咪嗪不仅能治疗抑郁，也能治疗强迫性神经症。多塞平抗抑郁药作用相对较弱，但抗焦虑和镇静作用较强。TCAs的其他临床应用5.过量急性中毒解救：a.一般处理：催吐、洗胃、活性炭吸附、利尿；b.心电监护注意观察心脏问题；c.抗胆碱酯酶药，减少乙酰胆碱水解，呈拟胆碱作用，减少并发症；d.出现心脏不良反应，如心动过速或传导阻滞，应用毒扁豆碱（本药亦可改善意识，如无心脏并发症，无需重复使用）或新斯的明1~2mg静脉注射，10min无缓解再次注射，若2次后改善不明显，苯妥英钠250mg静脉注射，禁用普鲁卡因酰胺和奎尼丁；e.保持呼吸通畅、吸氧、保温、避免感染。LOGO马普替林【用法用量】成人常用量：开始一次25mg，一日2~3次，根据病情需要隔日增加25~50mg。有效治疗量一般为一日75~200mg，高量不超过一日225mg，需注意不良反应的发生。维持剂量一日50~150mg，分1~2次口服。【药代动力学】血浆蛋白结合率88~90%，表观分布容积23~27L/kg，代谢产物为去甲马普替林，马普替林的去甲基化过程有CYP2D6催化，CYP1A2也参与催化过程。【不良反应】以口干、便秘、排尿困难、眩晕、视力模糊与心动过速等抗胆碱能症状为常见，程度较轻，多发生于服药的早期。中枢神经系统不良反应可出现嗜睡，失眠或激动，用药早期可能增加患者自杀的危险性。其它有皮疹，体位性低血压及心电图异常改变，以传导阻滞为主。偶见癫痫发作及中毒性肝损害。【注意事项】1.肝、肾功能严重不全，前列腺肥大、老年或心血管疾患者慎用，使用期间应监测心电图。2.MAOI停用14天后，方能使用本品。3.用药期间不宜高空作业及机械驾驶。4.使用本品初期，对有自杀倾向患者应密切监护；患者有转向躁狂倾向时应立即停药。LOGO5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）1.本类药物与TCAs相比，治疗效果大致相同，但无TCAs抗胆碱和心血管的不良反应。本类药物口服吸收好、不受食物影响、可以透过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，且血浆蛋白结合率高，t1/2平均约20h，每日只服药1次，经CYP450代谢，主要经肾排泄。2.禁与MAOIs、氯丙咪嗪、色氨酸联用，慎与抗心律失常药、降糖药联用。心、肝、肾病患者慎用。3.本类药物血浆蛋白结合率高，与同样血浆蛋白结合率高的药物合用，可能发生置换，增加药物不良反应，如地高辛、华法林。选择性抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT浓度，与TACs相比，结构截然不同，对5-HT选择性更高。临床常用药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等，这五种药物被称为抗抑郁药的“五朵金花”。常见药物药理机制药物特点LOGO5-HT胺再摄取抑制剂（SSRIs）3.药物特点：氟西汀是第一个获准用于儿童抑郁的SSRIs；帕罗西汀是这几种药物中起效较快的，作用最强的SSRIs，其次是西酞普兰和舍曲林，氟伏沙明和氟西汀稍次，但也有报道在SSRI药物中，帕罗西汀对性功能的影响最大，且性功能障碍的发生与剂量有关；舍曲林对女性和老年人抑郁症尤为合适，儿童和少年应用该药安全；氟伏沙明的优点是既无兴奋、镇静作用，又无抗胆碱、抗组胺作用，亦不影响MAO活性，对心血管系统无影响，不引起体位性低血压，是SSRIs中引起性功能障碍最少的抗抑郁药；西酞普兰对5-HT再摄取抑制作用的选择性是上述几种药物中最高的，且对肝细胞色素P450酶影响最小。艾司西酞普兰为外消旋西酞普兰的左旋对映体，在体内对5-HT再摄取的抑制作用是外消旋体的5~7倍，艾司西肽普兰较西肽普兰起效快，用后仅1周即有明显疗效。LOGO5-HT胺再摄取抑制剂（SSRIs）药名CYP1A2CYP2CCYP2D6CYP3A4氟伏沙明++++++0+++氟西汀（代谢物）0++++++（++++）++（+++）舍曲林（代谢物）0++（++）+（++）++（++）帕罗西汀00++++0西酞普兰0000奈法唑酮000++++文拉法辛（代谢物）000（+）安非他酮0000米氮平0000备注：0~基本没有抑制作用；+~弱抑制；++-+++~中至强抑制；++++~极强抑制。新型抗抑郁药CYP450酶的潜在作用LOGO氟西汀【用法用量】成人及老年患者：推荐的起始剂量为每日20mg，建议最初治疗的3~4周时间内对药物剂量进行评估和调整，已达到适当的临床剂量。尽管高剂量可能增加不良反应的发生，在20mg无明显疗效情况下，可逐渐增加剂量达到60mg。建议必须持续治疗至少6个月。【药代动力学】口服吸收良好，血浆蛋白结合率95%，表观分布容积20~40L/kg，t1/2约4~6d，代谢物为去甲氟西汀，t1/2为4~16d，氟西汀可分泌至母乳。【不良反应】过敏（瘙痒、皮疹等）、焦虑、紧张、失眠、困倦、疲劳、震颤、多汗、厌食、恶心、腹泻、头晕。不太常见的反应为：头痛、口干、消化不良、呕吐。【注意事项】1.氟西汀半衰期长，若换用MAOIs，应在停药5周后使用；若先使用可逆性MAOIs，氟西汀可在停药后第2天使用。2.本药可影响血糖浓度，服药期间可能出现低血糖，停药后高血糖。应调整胰岛素和口服降糖药的剂量。3.多形性红斑应警惕发展为Stevens-Johnson综合征（中毒性表皮坏死松解症）。4.本药常出现撤药症状，表现为头昏、感觉障碍、睡眠障碍、乏力、激越或焦虑，恶心或呕吐，震颤和头痛等，因此，停药是需逐渐减量。LOGO5-HT和NA再摄取抑制剂（SNRIs）1.对肾上腺素能、胆碱能及组胺受体无亲和力，几乎不存在抗胆碱和心血管的不良反应及镇静作用。2.此类药物高剂量时疗效优于SSRIs，在低剂量时与SSRIs相比，疗效无显著差异[1]。3.本类药物禁止与MAIOs合用。4.主要用于抑郁症和焦虑症，也可用于强迫症和惊恐发作，对SSRIs无效的严重抑郁也有效。能同时抑制突触前膜对5-HT和NA